AG-1478 EGFR remmer

AG-1478 is zeer selectief ten opzichte van ErbB2 en PDGFR met een IC50 van >100 µM. [1] Deze verbinding remt bij voorkeur U87MG-cellen die getrunceerd EGFR tot expressie brengen met een IC50 van 8,7 µM, vergeleken met cellen die endogeen wt EGFR tot expressie brengen of exogeen wt EGFR overexpressen met een IC50 van respectievelijk 34,6 µM en 48,4 µM, en remt de DNA-synthese met een IC50 van respectievelijk 4,6 µM, 19,67 µM en 35,2 µM. Deze chemische stof remt ook bij voorkeur de tyrosinekinasactiviteit en autofosforylatie van de ΔEGFR vergeleken met endogeen of overgeëxpresseerd exogeen wt EGFR. [2] Het (0,25 µM) onderdrukt de MAPK-activering geïnduceerd door Ang II, een Ca2+-ionofoor en EGF, maar niet door een phorbolester of platelet-derived growth factor-BB in de VSMC. [3] Deze verbinding remt EGF-geïnduceerde mitogenese van de BaF/ERX- en LIM1215-cellen met een IC50 van respectievelijk 0,07 µM en 0,2 µM. [6] Het is in staat om de functie van ATP-bindende cassette (ABC)-transporters zoals ABCB1 en ABCG2 te remmen, met een meer uitgesproken effect op ABCG2. [7]

Toediening van AG-1478 blokkeert de fosforylatie van de EGFR op de tumorplaats en remt de groei van A431-xenografts die de WT EGFR overexpressen en glioom-xenografts die de de2-7 EGFR tot expressie brengen. Zelfs subtherapeutische doses van deze verbinding verhogen de werkzaamheid van cytotoxische geneesmiddelen aanzienlijk, waarbij de combinatie van deze chemische stof synergetische antitumoractiviteit vertoont tegen menselijke glioom-xenografts. De combinatie van deze verbinding en een anti-EGFR-antilichaam (mAb 806) vertoont additieve en in sommige gevallen synergetische antitumoractiviteit tegen tumor-xenografts die de EGFR overexpressen. [4] De combinatie van deze verbinding (0,4 mg) met een enkele dosis van 25 µCi ⁹⁰Y-CHX-A''-DTPA-hu3S193 resulteert in een aanzienlijke verbetering van de werkzaamheid vergeleken met elk middel afzonderlijk. [5]