Home Protein Tyrosine Kinase EGFR remmer Canertinib (CI-1033)

uitsluitend voor onderzoeksdoeleinden

Canertinib (CI-1033) EGFR remmer

Cat.Nr.S1019

Canertinib (CI-1033, PD183805) is een pan-ErbB-remmer gericht op EGFR en ErbB2 met respectievelijk IC50-waarden van 1,5 nM en 9,0 nM. Het vertoont geen activiteit tegen PDGFR, FGFR, InsR, PKC of CDK1/2/4. Deze verbinding heeft fase 3 klinische proeven bereikt.
Canertinib (CI-1033) EGFR remmer Chemical Structure

Chemische structuur

Moleculair gewicht: 485.94

Ga naar

Kwaliteitscontrole

Batch: Zuiverheid: 99.99%
99.99

Celkweek, behandeling & werkconcentratie

Cellijnen Assaytype Concentratie Incubatietijd Formulering Activiteitsbeschrijving PMID
human HCC827 cells Proliferation assay 72 h Antiproliferative activity against human HCC827 cells harboring EGFR del E746-A750 mutant after 72 hrs by MTS assay, IC50=0.001 μM
A431 cells Function assay Inhibition of EGF-stimulated autophosphorylation of EGFR enzyme in A431 cells detected by immunoblotting, IC50=0.0074 μM
MDA-MB 453 cells Function assay Inhibition of autophosphorylation of ERBB2 receptor kinase in MDA-MB 453 cells, IC50=0.009 μM
human BT474 cells Proliferation assay 3 days Antiproliferative activity against human BT474 cells overexpressing ERBb2 after 3 days by methylene blue staining, EC50=0.01 μM
mouse BAF3 cells Function assay Inhibition of Blk expressed in mouse BAF3 cells assessed as cytotoxicity, IC50=0.029 μM
human HN5 cells Proliferation assay 3 days Antiproliferative activity against human HN5 cells overexpressing EGFR after 3 days by methylene blue staining, EC50=0.05 μM
human NCI-H1975 cells Proliferation assay 72 h Antiproliferative activity against human NCI-H1975 cells harboring EGFR L858R/T790M mutant after 72 hrs by MTS assay, IC50=0.064 μM
human A431 cells Proliferation assay 72 h Antiproliferative activity against human A431 cells overexpressing EGFR after 72 hrs by MTS assay, IC50=0.15 μM
human A549 cells Proliferation assay 72 h Antiproliferative activity against human A549 cells expressing wild type EGFR coexpressing k-Ras mutant after 72 hrs by MTS assay, IC50=1.59 μM
mouse BAF3 cells Function assay Inhibition of JAK3 expressed in mouse BAF3 cells assessed as cytotoxicity， IC50=2 μM
human HL7702 cells Proliferation assay 72 h Antiproliferative activity against human HL7702 cells expressing wilt type EGFR after 72 hrs by MTS assay, IC50=2.3 μM
human A431 cells Function assay 1 μM 1 h Irreversible inhibition of EGFR autophosphorylation in human A431 cells at 1 uM incubated for 1 hr followed by compound wash out measured 5 hrs post EGF addition by Western blotting analysis
human LNCaP cells Function assay 10 μM 2 h Inhibition of autophosphorylation of immunoprecipitated flag-tagged Bmx expressed in human LNCaP cells assessed as incorporation of [32P]ATP at 10 uM pretreated for 2 hrs before transfection by immunoblot analysis
NCI-H1975 cells Growth inhibition assay 48 h Inhibition of EGFR L858R/T790M mutant in human NCI-H1975 cells assessed as growth inhibition after 48 hrs by MTT assay
Klik om meer experimentele gegevens over de cellijn te bekijken

Chemische informatie, Opslag en Stabiliteit

Moleculair gewicht 485.94 Formule

C24H25ClFN5O3

 Opslag (Vanaf de ontvangstdatum)
CAS-nr. 267243-28-7 SDF downloaden Opslag van stamoplossingen

Synoniemen PD183805 Smiles C=CC(=O)NC1=C(C=C2C(=C1)C(=NC=N2)NC3=CC(=C(C=C3)F)Cl)OCCCN4CCOCC4

Oplosbaarheid

In vitro
Batch:

4-Methylpyridine : 100 mg/mL

DMSO : Insoluble
(Met vocht verontreinigde DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Water : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa Concentratie Volume Moleculair gewicht
Verdunningscalculator Moleculair gewicht calculator

In vivo
Batch:

In vivo Formuleringscalculator (Heldere oplossing)

Stap 1: Voer de onderstaande informatie in (Aanbevolen: Een extra dier voor het geval van verlies tijdens het experiment)

mg/kg g μL

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in het gedeelte Oplosbaarheid.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-mastervloeistof: mg geneesmiddel vooraf opgelost in μL DMSO ( Concentratie mastervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de partij geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toeμL PEG300, mengen en helder maken, voeg vervolgens toeμL Tween 80, mengen en helder maken, voeg vervolgens toe μL ddH2O, mengen en helder maken.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toe μL Maïsolie, mengen en helder maken.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysische methoden zoals vortexen, echografie of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme

Kenmerken
First kinase inhibitor to show irreversible activity and to have entered clinical trials (serving as a template for further development).
Targets/IC50/Ki
EGFR
(Cell-free assay)
1.5 nM
ErbB2
(Cell-free assay)
9.0 nM
In vitro

Canertinib (CI-1033) vertoont een uitstekende potentie voor irreversibele remming van erbB2-autofosforylering in MDA-MB 453-cellen, en demonstreert ook een hoge permeabiliteit in Caco-2-cellen.  Deze verbinding alleen onderdrukt significant constitutief geactiveerd Akt en MAP-kinase, en in combinatie remt het Akt terwijl het verhoogde niveaus van MAPK-fosforylering voorkomt. Het stimuleert p27-expressie en p38-fosforylering in MDA-MB-453-cellen. CI-1033 is zeer specifiek voor de erbB-receptorfamilie en niet gevoelig voor PGFR, FGFR of IR, zelfs niet bij 50 μM. Het vertoont hoge niveaus van remming in A431-cellen die EGFR tot expressie brengen met een IC50 van 7,4 nM, en onderdrukt hereguline-gestimuleerde tyrosinefosforylering van erbB2, erbB3 en erbB4 met respectievelijk een IC50 van 5, 14 en 10 nM. De verbinding remt ook de expressie van pp62c-fos als reactie op hereguline. Er wordt voorspeld dat het Cys773 covalent zal modificeren binnen de ATP-bindingsplaats van de HER2 kinase en de afbraak van zowel volwassen als onvolwassen ErbB-2-moleculen zal verbeteren. Deze verbinding induceert een significante afname van meetbare fosforylering van tyrosineresiduen 845 en 1068 van EGFR, die respectievelijk verantwoordelijk zijn voor Src- en Ras/MAPK-signalering. De corresponderende residuen van Her-2, tyrosineresiduen 877 en 1248 worden significant gedefosforyleerd bij een concentratie van 3 μM of hoger. CI zou EGFR-internalisatie kunnen blokkeren en de apoptosesnelheid in primaire osteosarcoomcellen op een titreerbare manier kunnen verhogen. Bovendien remt het de proliferatie van TT-, TE2-, TE6- en TE10-cellen significant bij 0,1 nM.

Kinase Assay
Tyrosine Kinase Assays
Enzyme assays voor de bepaling van IC50 worden uitgevoerd in 96-well filterplaten in een totaal volume van 0,1 mL, bevattende 20 mM Hepes, pH 7,4, 50 mM natriumvanaadaat, 10 μM ATP bevattende 0,5 mCi [32P]ATP, 20 mg polyglutaminezuur/tyrosine, 10 ng EGFR tyrosine kinase, en geschikte verdunningen van Canertinib (CI-1033). Alle componenten behalve het ATP worden aan de put toegevoegd en de plaat wordt 10 min bij 25 °C geïncubeerd onder schudden. De reactie wordt gestart door toevoeging van [32P]ATP, en de plaat wordt nog eens 10 min bij 25 °C geïncubeerd. De reactie wordt beëindigd door toevoeging van 0,1 mL 20% trichloorazijnzuur (TCA). De plaat wordt minimaal 15 min bij 4 °C bewaard om het substraat te laten neerslaan. De putten worden vervolgens vijf keer gewassen met 0,2 mL 10% TCA en de 32P-incorporatie wordt bepaald met een Wallac β-plaatenteller.
In vivo

Canertinib (CI-1033) vertoont indrukwekkende activiteit tegen A431-xenografts in naakte muizen bij 5 mg/kg lichaamsgewicht. Deze verbinding (20 tot 80 mg/kg/d) bewerkstelligt een hoge mate van tumorregressie in H125-xenograftmodellen. Orale toediening veroorzaakt een duidelijke groeiremming in TT-, TE6- en TE10-xenografts in naakte muizen, zonder dierensterfte en <10% gewichtsverlies.

Referenties
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12006493/
  • [5] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16007579/
  • [6] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17342332/
  • [7] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11212277/

Toepassingen

Methoden Biomarkers Afbeeldingen PMID
Western blot pEGFR / EGFR / p-HER2 / HER2 / p-HER3 / HER3 / MUC4 p-FAK / FAK / p-AKT / AKT
S1019-WB1
25686822
Growth inhibition assay Cell viability
S1019-viability1
28638122

Informatie klinische proef

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer Rekrutering Aandoeningen Sponsor/Medewerkers Startdatum Fasen
NCT00050830 Completed
Lung Neoplasms
Pfizer
 January 2003 Phase 2
NCT00174356 Completed
Carcinoma Non-Small Cell Lung
Pfizer
 December 2002 Phase 1
NCT00051051 Completed
Breast Neoplasms
Pfizer
 December 2002 Phase 2

Technische ondersteuning

Gebruiksaanwijzing

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Als u nog andere vragen heeft, kunt u een bericht achterlaten.

Gelieve uw naam in te voeren.
Gelieve uw e-mailadres in te voeren. Voer een geldig e-mailadres in.
Schrijf alstublieft iets voor ons.

Veelgestelde vragen

Vraag 1:
I would like to know which is the best option/solvent to dilute it for in vivo experiments. (I am treating mice at 30mg/mL of this compound.)

Antwoord:
It is a suspension in the formulation recommended (30% Propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W) on our product page at 30mg/ml. It’s fine for oral gavage.