Avitinib (Abivertinib) EGFR remmer

AC0010 remt selectief actieve EGFR- en T790M-mutaties met een tot 298-voudige toename in potentie vergeleken met wildtype EGFR. AC0010 remde selectief de fosforylering van mutante EGFR met IC50-waarden van 7,3 nM en 2,8 nM in NCI-H1975- en NIH/3T3_TC32T8-cellen, ongeveer 115- en 298-voudig gevoeliger dan de remming van wildtype EGFR in A431. Immunoblotting-analyse bevestigde dat AC0010 de EGFR-Tyr1068-fosforylering in NCI-H1975-cellen krachtig remde, en de selectiviteitsratio is 65-voudig voor NCI-H1975-cellen versus A431-cellen. Naast de remming van EGFR-Tyr1068-fosforylering remde AC0010 de fosforylering van de downstream-doelen Akt en ERK1/2, twee belangrijke kinasen die betrokken zijn bij de proliferatie en overleving van kankercellen, in NCI-H1975- en HCC827-cellen. De selectiviteit van AC0010 werd ook beoordeeld door de activiteit ervan te testen tegen een panel van 349 kinasen. Bij een concentratie van 1 µM vertoonde AC0010 een remming van meer dan 80% in 33 van de 349 unieke kinase-assays (9,5%). Kinase-doelen met meer dan 80% remming omvatten JAK3, BTK en 5 TEC-familieleden. Op cellulair niveau is de kinase-remmende potentie echter veel lager dan bij de enzymatische assay. Veel zwakkere remming werd waargenomen in BTK- en JAK3-cellulaire assays met IC50-waarden van 59 nM en 360 nM. Bij testen tegen een geselecteerd panel van 55 belangrijke moleculaire doelen, waaronder receptoren, ionkanalen en transporters, remde AC0010 (1 µM) 5 van de 55 doelen met meer dan 50% remming van de radioligandbinding, waaronder Adenosine A3, L-type calcium (Cav1.2)-kanaal, dopamine-transporter, 5-HT2A en 5-HT2B. In celgebaseerde functionele assays werd echter geen remming gedetecteerd voor de bovengenoemde 5 doelen, wat impliceert dat het risico op off-target binding van AC0010 minimaal is bij farmacologisch relevante concentraties[1].

In een xenograftmodel resulteerde orale toediening van AC0010 in een dagelijkse dosis van 500 mg/kg in volledige remissie van tumoren met actieve EGFR- en T790M-mutaties gedurende meer dan 143 dagen zonder gewichtsverlies. Voor PK-analyse, na intraveneuze toediening van 10 mg/kg AC0010 in NCI-H1975 xenograftmodellen, werden de totale lichaamsklaring en het distributievolume van AC0010 geschat op respectievelijk 5,91 L/u/kg en 14,76 L/kg. De eliminatiehalfwaardetijd (t1/2) van AC0010 was ongeveer 1,73 uur, wat aangeeft dat AC0010 snel wordt verdeeld over weefsels, inclusief tumorweefsels. Na orale toediening van 12,5 mg/kg, 50 mg/kg en 200 mg/kg AC0010 gedurende 1 dag of 8 opeenvolgende dagen, werd AC0010 geabsorbeerd met een Tmax van 1 tot 2 uur en een biologische beschikbaarheid van 15,9-41,4%. AC0010 en zijn metabolieten vertonen geen off-target effecten en geen huidlaesies in diermodellen[1]. Avitinib wordt goed verdragen en is werkzaam bij EGFR T790m(+) NSCLC-patiënten. De concentratie in de cerebrospinale vloeistof is laag en de penetratie van de BBB is zwak. Maar het toonde nog steeds een goede controle van hersenmetastasen (BM)[2].