CC-90003 ERK remmer

In biochemische, cellulaire en massaspectrometrische assays van 347 kinasen bleek CC-90003 de kinaseactiviteiten van ERK1 en ERK2 sterk te remmen met IC50's in het bereik van 10 tot 20 nmol/L en had het een goede kinase-selectiviteit. In een biochemisch assaypanel met 258 kinasen werden significante remming van 213 kinasen (<50% remming), matige remming van 28 kinasen (50%-80% remming) en >80% remming van 17 kinasen door deze verbinding gevonden. In een ActivX cellulaire kinase screening met behulp van de A375 BRAF V600E-mutante melanoomcellijn, werden slechts 5 van de 194 kinasen (ERK1, ERK2, MKK4, MKK6 en FAK) geremd met >80% bij 1 mmol/L van deze chemische stof. Bij dezelfde concentratie werd geen significante remming (<14%) gevonden in een Cerep panel van 40 niet-kinase-enzymen en -receptoren. Door onze iteratieve analyses werden, naast ERK1/2, slechts 3 kinasen in cellen geremd bij biologisch relevante concentraties: KDR, FLT3 en PDGFRa. Tumoren met BRAF-mutaties waren bijzonder gevoelig voor deze verbinding. In veel, maar niet alle gevallen had het cytotoxische effecten in KRAS-gemuteerde PDAC, longkanker en colorectale kankercellijnen. Het remt de proliferatie van normale longfibroblasten of bronchiale epitheelcellen niet significant[1].

In in vivo studies van een HCT-116 xenograftmodel werd CC-90003 goed verdragen bij verschillende doses (12,5 mg tweemaal daags - 100 mg eenmaal daags), hoewel doses van 50 mpk tweemaal daags en 75 mpk tweemaal daags leidden tot sterfte op dagen 6 tot 18 van de studie. Beide doseringsschema's (eenmaal daags en tweemaal daags) leiden tot remming van de tumorgroei. Deze verbinding remt de tumorgroei in vivo van drie KRAS-gemuteerde PDX-modellen[1].