Name: Xevinapant (AT406)
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S2754
Rating: 5 (39 reviews)

Ga naar

Kwaliteitscontrole

Batch: Zuiverheid: 99.96%

99.96

Gerelateerde doelwitten	Bcl-2 Caspase PD-1/PD-L1 Ferroptosis p53 Apoptosis related Synthetic Lethality STAT TNF-alpha Ras
Overige IAP Inhibitoren	BV6 SM-164 Birinapant (TL32711) LCL161 GDC-0152 AZD5582 Tolinapant (ASTX660)

Celkweek, behandeling & werkconcentratie

Cellijnen	Assaytype	Concentratie	Incubatietijd	Activiteitsbeschrijving	PMID
EVSA-T	Cytotoxicity assay		72 hrs	Cytotoxicity against human sensitive EVSA-T cells assessed as inhibition of cell growth after 72 hrs by Alamar Blue assay, EC50 = 0.0021 μM.	26218264
MDA-MB-231	Cytotoxicity assay		72 hrs	Cytotoxicity against human sensitive MDA-MB-231 cells assessed as inhibition of cell growth after 72 hrs by Alamar Blue assay, EC50 = 0.019 μM.	26218264
HEK293	Function assay		2 hrs	Antagonist activity at full-length FLAG-tagged XIAP (unknown origin) transfected in HEK293 cells assessed as inhibition of interaction with caspase 9 after 2 hrs by immunoprecipitation assay, EC50 = 0.034 μM.	26218264
SKOV3	Growth inhibition assay		4 days	Growth inhibition of human SKOV3 cells after 4 days by WST8 assay, IC50 = 0.142 μM.	21443232
MDA-MB-231	Growth inhibition assay		4 days	Growth inhibition of human MDA-MB-231 cells after 4 days by WST8 assay, IC50 = 0.144 μM.	21443232
MDA-MB-231	Function assay	10 nM		Induction of degradation of cIAP1 in human MDA-MB-231 cells at 10 nM by Western blot analysis	21443232
MDA-MB-231	Function assay	100 nM	15 mins	Induction of degradation of cIAP1 in human MDA-MB-231 cells at 100 nM after 15 mins by Western blot analysis	21443232
MDA-MB-231	Apoptosis assay	1.5 uM	12 hrs	Induction of apoptosis in human MDA-MB-231 cells assessed as activation of caspase-3 activity at 1.5 uM after 12 hrs by Western blot analysis	21443232
MDA-MB-231	Apoptosis assay	1.5 uM	12 hrs	Induction of apoptosis in human MDA-MB-231 cells assessed as activation of PARP cleavage at 1.5 uM after 12 hrs by Western blot analysis	21443232
MDA-MB-231	Antitumor assay	30 mg/kg	2 weeks	Antitumor activity against human MDA-MB-231 cells xenografted in SCID mouse assessed inhibition of tumor growth at 30 mg/kg, po administered daily for 5 days/week for 2 weeks	21443232
MDA-MB-231	Antitumor assay	100 mg/kg	2 weeks	Antitumor activity against human MDA-MB-231 cells xenografted in SCID mouse assessed inhibition of tumor growth at 100 mg/kg, po administered daily for 5 days/week for 2 weeks	21443232
MDA-MB-231	Antitumor assay	100 mg/kg	every 3 days	Antitumor activity against human MDA-MB-231 cells xenografted in Balb/c SCID mouse assessed as tumor growth inhibition at 100 mg/kg, po qd measured every 3 days	26218264
DAOY	qHTS assay			qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for DAOY cells	29435139
SJ-GBM2	qHTS assay			qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SJ-GBM2 cells	29435139
A673	qHTS assay			qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for A673 cells	29435139
SK-N-MC	qHTS assay			qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells	29435139
BT-37	qHTS assay			qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-37 cells	29435139
NB-EBc1	qHTS assay			qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB-EBc1 cells	29435139
Saos-2	qHTS assay			qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Saos-2 cells	29435139
LAN-5	qHTS assay			qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for LAN-5 cells	29435139
BT-12	qHTS assay			qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-12 cells	29435139
OHS-50	qHTS assay			qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for OHS-50 cells	29435139
SK-N-MC	qHTS assay			qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for SK-N-MC cells	29435139
TC32	qHTS assay			qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for TC32 cells	29435139
Klik om meer experimentele gegevens over de cellijn te bekijken

Chemische informatie, Opslag en Stabiliteit

Moleculair gewicht	561.71	Formule	C₃₂H₄₃N₅O₄	Opslag (Vanaf de ontvangstdatum)	3 jaar-20°Cpoeder
CAS-nr.	1071992-99-8	SDF downloaden		Opslag van stamoplossingen	1 jaar-80°Cin oplosmiddel 1 maand-20°Cin oplosmiddel
Synoniemen	ARRY-334543, Debio1143, SM-406			Smiles	CC(C)CC(=O)N1CCC2CCC(N2C(=O)C(C1)NC(=O)C(C)NC)C(=O)NC(C3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4

Oplosbaarheid

In vitro
Batch:

DMSO : 112 mg/mL (199.39 mM)
(Met vocht verontreinigde DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Ethanol : 112 mg/mL

Water : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa	Concentratie	Volume	Moleculair gewicht
=	×	×

Verdunningscalculator Moleculair gewicht calculator

In vivo Batch:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	30%propylene glycol 1 5%Tween80 2 65%D5W Gevalideerd door Selleck labs. Mocht u aanpassingen aan deze formulering nodig hebben, neem dan contact op met ons verkoopteam voor aangepaste tests.	30.000mg/ml (53.41mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 300 μL of 100 mg/ml clarified propylene glycol stock solution to 50 μL of Tween 80, mix evenly to clarify it; then continue to add 650 μL of D5W to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.

In vivo Formuleringscalculator (Heldere oplossing)

Stap 1: Voer de onderstaande informatie in (Aanbevolen: Een extra dier voor het geval van verlies tijdens het experiment)

Dosering: mg/kg Gemiddeld gewicht van dieren: g Doseervolume per dier:μL Aantal dieren:

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in het gedeelte Oplosbaarheid.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-mastervloeistof: mg geneesmiddel vooraf opgelost in μL DMSO ( Concentratie mastervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de partij geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toeμL PEG300, mengen en helder maken, voeg vervolgens toeμL Tween 80, mengen en helder maken, voeg vervolgens toe μL ddH₂O, mengen en helder maken.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toe μL Maïsolie, mengen en helder maken.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysische methoden zoals vortexen, echografie of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme

Targets/IC₅₀/Ki	cIAP1-BIR3 (cell-free assay) 1.9 nM(Ki) cIAP2-BIR3 (cell-free assay) 5.1 nM(Ki) XIAP-BIR3 (cell-free assay) 66.4 nM(Ki)
In vitro	AT-406 is een Smac-mimeticum en lijkt het AVPI-peptide nauwkeurig na te bootsen in zowel waterstofbruggen als hydrofobe interacties met XIAP, met aanvullende hydrofobe contacten met W323 van XIAP. AT-406 is gevoeliger voor deze IAP's dan het Smac AVPI-peptide, met 50-100 keer hogere bindingsaffiniteiten. AT-406 (bij 1 μM) herstelt volledig de activiteit van caspase-9, die wordt onderdrukt door 500 nM XIAP BIR3 in een celvrij systeem. In MDA-MB-231-cellen induceert AT-406 snelle cellulaire cIAP1-degradatie en trekt het ook het cellulaire XIAP-eiwit neer. AT-406 remt effectief veel menselijke kankercellijnen en vertoont IC50 van 144 en 142 nM in MDA-MB-231-cellen en SK-OV-3 ovariumcellen, met lage toxiciteit tegen normaal-achtige menselijke borstepitheel MCF-12F-cellen en primaire menselijke normale prostaatepitheelcellen. AT-406 induceert Apoptosis in MDA-MB-231-cellen door activering van caspase-3 en splitsing van PARP te induceren.
Kinase Assay	Op fluorescentiepolarisatie gebaseerde assays voor XIAP, cIAP1 en cIAP2 BIR3-eiwitten
Kinase Assay	FL-AT-406 (het fluorescent gelabelde AT-406) wordt gebruikt om een reeks nieuwe FP-assays te ontwikkelen voor het bepalen van de bindingsaffiniteiten van Smac-mimetica aan XIAP, cIAP-1 en cIAP-2 BIR3-eiwitten. De K_d-waarde van FL-AT-406 aan elk IAP-eiwit wordt bepaald door titratie-experimenten met een vaste concentratie FL-AT-406 en verschillende concentraties van het eiwit tot volledige verzadiging. Fluorescentiepolarisatiewaarden worden gemeten met een Infinite M-1000 plaatlezer in Microfluor 2 96-well, zwarte, rondbodemplaten. Aan elk putje worden FL-AT-406 (2, 1 en 1 nM voor experimenten met respectievelijk XIAP BIR3, cIAP-1 BIR3 en cIAP-2 BIR3) en verschillende concentraties van het eiwit toegevoegd tot een eindvolume van 125 μL in de assaybuffer (100 mM kaliumfosfaat, pH 7,5, 100 μg/mL runder γ-globuline, 0,02% natriumazide, met 4% DMSO). Platen worden gemengd en gedurende 2-3 uur bij kamertemperatuur geïncubeerd met zacht schudden. De polarisatiewaarden in millipolarisatie-eenheden (mP) worden gemeten bij een excitatiegolflengte van 485 nm en een emissiegolflengte van 530 nm. Evenwichtsdissociatieconstanten (K_d) worden vervolgens berekend door de sigmoïdale dosisafhankelijke FP-toenames te fitten als een functie van eiwitconcentraties met behulp van Graphpad Prism 5.0-software. In competitieve bindingsexperimenten voor XIAP3 BIR3 wordt AT-406 geïncubeerd met 20 nM XIAP BIR3-eiwit en 2 nM FL-AT-406 in de assaybuffer (100 mM kaliumfosfaat, pH 7,5; 100 μg/mL runder γ-globuline; 0,02% natriumazide). In competitieve bindingsexperimenten voor cIAP1 BIR3-eiwit worden 3 nM eiwit en 1 nM FL-AT-406 gebruikt. In competitieve bindingsexperimenten voor cIAP2 BIR3 worden 5 nM eiwit en 1 nM FL-AT-406 gebruikt. Voor elk competitief bindingsexperiment worden polarisatiewaarden gemeten na 2-3 uur incubatie met behulp van een Infinite M-1000 plaatlezer. De IC50-waarde, de remmerconcentratie waarbij 50% van de gebonden tracer wordt verdrongen, wordt bepaald uit de grafiek met behulp van niet-lineaire kleinste-kwadratenanalyse. Curv fitting wordt uitgevoerd met de PRISM-software. Een K_i-waarde voor AT-406 wordt berekend.
In vivo	AT-406 heeft goede farmacokinetische (PK) eigenschappen en orale biologische beschikbaarheid bij muizen, ratten, niet-menselijke primaten en honden. In het MDA-MB-231 xenograft induceert AT-406 effectief cIAP1-degradatie en verwerking van procaspase-8, splitsing van PARP in tumorweefsels bij 100 mg/kg met goede tolerantie zelfs bij 200 mg/kg. AT-406 induceert significante tumorgroeiremming met p van 0,0012 bij 100 mg/kg.
Referenties	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21443232/

Toepassingen

Methoden	Biomarkers	Afbeeldingen	PMID
Western blot	cIAP-1 / XIAP / Mcl-1 / pS6K1 / Cleaved PARP		28036295
Growth inhibition assay	Cell viability		28036295

Informatie klinische proef

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer	Rekrutering	Aandoeningen	Sponsor/Medewerkers	Startdatum	Fasen
NCT01265199	Terminated	Acute Myelogenous Leukemia (AML)	Ascenta Therapeutics\|The Leukemia and Lymphoma Society	February 2011	Phase 1
NCT01078649	Completed	Cancer\|Solid Tumors\|Lymphoma\|Malignancy	Debiopharm International SA	March 29 2010	Phase 1

Technische ondersteuning

Gebruiksaanwijzing

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Als u nog andere vragen heeft, kunt u een bericht achterlaten.

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):

Xevinapant (AT406) IAP antagonist

Chemische structuur

Moleculair gewicht: 561.71