Home PI3K/Akt/mTOR PI3K remmer CH5132799

uitsluitend voor onderzoeksdoeleinden

CH5132799 PI3K remmer

Cat.Nr.S2699

CH5132799 (MEN1611, PA799) remt klasse I PI3K's, met name PI3Kα met een IC50 van 14 nM; deze verbinding is minder krachtig voor PI3Kβδγ, terwijl gevoelig in PIK3CA-mutaties in cellijnen. Fase 1.
CH5132799 PI3K remmer Chemical Structure

Chemische structuur

Moleculair gewicht: 377.42

Ga naar

Kwaliteitscontrole

Batch: Zuiverheid: 99.67%
99.67

Chemische informatie, Opslag en Stabiliteit

Moleculair gewicht 377.42 Formule

C15H19N7O3S

 Opslag (Vanaf de ontvangstdatum)
CAS-nr. 1007207-67-1 SDF downloaden Opslag van stamoplossingen

Synoniemen MEN1611, PA799 Smiles CS(=O)(=O)N1CCC2=C(N=C(N=C21)N3CCOCC3)C4=CN=C(N=C4)N

Oplosbaarheid

In vitro
Batch:

DMSO : 12 mg/mL (31.79 mM)
(Met vocht verontreinigde DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa Concentratie Volume Moleculair gewicht
Verdunningscalculator Moleculair gewicht calculator

In vivo
Batch:

In vivo Formuleringscalculator (Heldere oplossing)

Stap 1: Voer de onderstaande informatie in (Aanbevolen: Een extra dier voor het geval van verlies tijdens het experiment)

mg/kg g μL

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in het gedeelte Oplosbaarheid.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-mastervloeistof: mg geneesmiddel vooraf opgelost in μL DMSO ( Concentratie mastervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de partij geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toeμL PEG300, mengen en helder maken, voeg vervolgens toeμL Tween 80, mengen en helder maken, voeg vervolgens toe μL ddH2O, mengen en helder maken.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toe μL Maïsolie, mengen en helder maken.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysische methoden zoals vortexen, echografie of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme

Targets/IC50/Ki
PI3Kα
14 nM
PI3Kγ
36 nM
PI3Kβ
0.12 μM
PI3Kδ
0.50 μM
In vitro
CH5132799 remt selectief klasse I PI3K's, PI3Kα (IC50 = 0,014 μM), PI3Kβ (IC50 = 0,12 μM), PI3Kδ (IC50 = 0,50 μM), PI3Kγ (IC50 = 0,036 μM), maar toont minder remming van klasse II PI3K's, klasse III PI3k en mTOR en ook geen remmende activiteit (IC50 > 10 μM) tegen 26 proteïnekinasen. Deze verbinding vertoont meer remmende activiteiten tegen PI3Kα met oncogene mutaties E542K (IC50 = 6,7 nM), E545K (IC50 = 6,7 nM) en H1047R (IC50 = 5,6 nM) dan wild-type PI3Kα. Dit chemische product behandelde borstkanker KPL-4 cellen, die de PIK3CA-mutatie bevatten, fosforylering van Akt en zijn directe substraten, PRAS40 en FoxO1/3a en fosforylering van downstream factoren, waaronder S6K, S6 en 4E-BP1, worden effectief onderdrukt. Kankercellijnen met PIK3CA-mutaties zijn significant gevoelig voor deze verbinding In humane tumorcellijnen met PI3K-routeactivering door mutatie vertoont het een krachtige antiproliferatieve activiteit [HCT116(CRC): IC50 = 0,20 lM, KPL-4(BC):13 IC50 = 0,032 lM, T-47D(BC): IC50 = 0,056 lM, SK-OV-3(Ovarian): IC50 = 0,12 lM]. Het onderdrukt effectief de fosforylering van AKT in KPL-4 cellen.
Kinase Assay
PI3K Assay
De E542K, E545K en H1047R mutanten van PI3Kα worden bereid met een overlappende extensie-polymeraseketenreactie. Glutathion S-transferase-getagde PI3Kα mutanten en His-getagde p85α worden samen tot expressie gebracht met het BAC-TO-BAC Baculovirus Expression System. De remmende activiteiten van deze verbinding op PI3Kα (p110α/p85α), PI3Kβ(p110β/p85α), PI3Kδ (p110δ/p85α), PI3Kγ (p110γ), PI3KC2α, PI3KC2β, Vps34 en PI3Kα mutanten worden bepaald met de Adapta Universal Kinase Assay Kit. Tijdopgeloste fluorescentie wordt gemeten met een EnVision HTS microplaatlezer. IC50-waarden worden berekend met XLfit.
In vivo
CH5132799 vertoont een krachtige in vivo antitumoractiviteit in verschillende xenograftmodellen met PIK3CA-mutaties. Deze verbinding overwint mTORC1-remming-gemedieerde Akt-activering en hergroei van xenografttumoren door langdurige everolimus-toediening. Het is een klinische kandidaat die een uitstekende orale biologische beschikbaarheid (BA) (101% bij muizen), stabiliteit in microsomen van de menselijke lever en in vivo antitumoractiviteit in het PC-3 xenograftmodel (TGI: 101% bij 25 mg/kg, po, eenmaal daags × 11 dagen) vertoont. Deze chemische stof vertoont een goede orale BA bij muizen, ratten, apen en honden (F: 54,2-101%). In een humaan borstkanker (KPL-4: PI3Ka H1047R) xenograftmodel bij muizen toont orale behandeling met deze verbinding (12,5 mg/kg, eenmaal daags) een sterke tumorregressie. De sterke regressie blijft behouden gedurende de 6 weken durende toediening, zelfs in het intermitterende doseringsschema (eenmaal daags, 2 weken aan/1 week uit; eenmaal daags, 5 dagen aan/2 dagen uit), wat suggereert dat een flexibel toedieningsschema toepasbaar kan zijn in de kliniek.
Referenties

Informatie klinische proef

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer Rekrutering Aandoeningen Sponsor/Medewerkers Startdatum Fasen
NCT01222546 Completed
Solid Tumors
Chugai Pharma Europe Ltd.
 August 2010 Phase 1

Technische ondersteuning

Gebruiksaanwijzing

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Als u nog andere vragen heeft, kunt u een bericht achterlaten.

Gelieve uw naam in te voeren.
Gelieve uw e-mailadres in te voeren. Voer een geldig e-mailadres in.
Schrijf alstublieft iets voor ons.