WAY-100635 Maleate 5-HT Receptor antagonist

Characterised as the first 5-HT1A antagonist radioligand.

In dorsale raphe kern (DRN) plakjes gesuperfuseerd met WAY 100635 (10 nM), verhoogt de meerderheid van de veronderstelde 5-HT neuronen hun afvuurfrequentie (13% van de basale frequentie). Bovendien voorkomt WAY 100635 volledig de afname van de afvuurfrequentie geproduceerd door 5-HT (3-15 μM), 8-OH-DPAT (10 nM), 5-carboxamidotryptamine (20 nM) en lesopitron (100 nM). Het antagonisme uitgeoefend door WAY 100635 wordt volledig overwonnen door de concentratie van 5-HT te verhogen tot 300 μM met een IC50 van 0,95 nM. In hippocampaal plakjes verandert WAY 100635 (0,5 nM -10 nM) het rustmembraanpotentiaal of de membraaninvoerweerstand van intracellulair opgenomen CA1 piramidale cellen niet. WAY 100635 voorkomt echter niet alleen de hyperpolarisatie, met een IC50 van 1,3 nM, maar ook de afname van de membraaninvoerweerstand geproduceerd door 5-HT en 5-carboxamidotryptamine met IC50 van respectievelijk 22,5 μM en 50 nM. [1] WAY 100635 heeft een IC50 van 1,35 nM en is > 100-voudig selectief voor de 5-HT1A-site ten opzichte van een reeks andere CZS-receptoren. De Bmax van [³H]WAY 100635 specifieke binding is consistent 50-60% groter dan die van de agonist radioligand, [³H]8-OH-DPAT. Mn²⁺, maar niet guanine nucleotiden, remt [³H]WAY 100635-specifieke binding. WAY 100635 heeft geen 5-HT1A-receptoragonistacties, maar blokkeert dosisafhankelijk de effecten van agonisten op zowel de postsynaptische 5-HT1A-receptor in het CA1-gebied van de hippocampus, als de somatodendritische 5-HT1A-receptor die zich bevindt op dorsale raphe 5-HT neuronen. [2] [³H]WAY 100635 heeft een K_d van ongeveer 2,5 nM. [3] In het geïsoleerde ileum van cavia's is WAY 100635 een potente en, bij hoge concentraties, een onoverkomelijke antagonist van de 5-HT1A-receptoragonistwerking van 5-carboxamidotryptamine, met een schijnbare pA2-waarde (bij 0,3 nM) van 9,71. [4] Vijf minuten na de i.v. injectie van [³H]WAY 100635 (4 μCi -7,6 μCi per muis) bedroeg de hoeveelheid tritium die in de hele hersenen werd gevonden slechts 1,5-1,8% van de geïnjecteerde radioactiviteit, regionale verschillen in ³H-accumulatie kwamen reeds overeen met die van de 5-HT1A-receptordichtheid. [5] Gezien de pas onlangs ontdekte dopaminerge activiteit, moeten conclusies die zijn getrokken uit studies die WAY 100635 als een selectieve 5-HT1A-antagonist gebruiken, mogelijk opnieuw worden geëvalueerd. [6]

[³H]WAY 100635 blijkt selectief te binden aan 5-HT1A-receptoren in de hersenen, na intraveneuze toediening aan muizen. WAY 100635 blokkeert ook dosisafhankelijk het vermogen van 8-OH-DPAT om het afvuren van dorsale raphe 5-HT neuronen te remmen, en om het '5-HT syndroom', hypothermie, hyperfagie en een verhoging van de plasma ACTH-spiegels te induceren. In het angstmodel met de licht/donkerbox bij muizen induceert WAY 100635 anxiolytische-achtige effecten. WAY 100635 heeft geen intrinsiek effect op cognitie in het 'delayed-matching-to-position' model van kortetermijngeheugen bij ratten, maar keert de verstorende effecten van 8-OH-DPAT op motorische motivationele prestaties om. [2] WAY 100635 blokkeert de remmende werking van 8-OH-DPAT op het vuren van dorsale raphe neuronen bij de geanestheseerde rat in doses die op zich geen remmende werking hebben. In gedragsmodellen induceert WAY 100635 zelf geen duidelijke gedragsveranderingen, maar het antagoniseert potent het gedragssyndroom geïnduceerd door 8-OH-DPAT bij de rat en cavia (minimale effectieve dosis = 0,003 mg/kg s.c. en ID50 = 0,01 mg/kg s.c., respectievelijk). WAY 100635 blokkeert ook de hypothermie geïnduceerd door 8-OH-DPAT bij de muis en rat met ID50-waarden van 0,01 mg/kg s.c. [4]