Zotiraciclib CDK inhibiteur

Le SB1317/TG02 inhibe la prolifération de toutes les lignées cellulaires testées, y compris les lignées cellulaires de tumeurs solides telles que le côlon (HCT-116, COLO205) et la prostate (DU145) avec des IC50 de 33 nM, 72 nM et 140 nM, respectivement. Le SB1317/TG02 inhibe puissamment le biomarqueur CDK2 pRb (phospho-Rb, protéine suppresseur de tumeur du rétinoblastome) dans HCT-116, et des effets peuvent être détectés à 40 nM, la phosphorylation des protéines étant complètement inhibée à 200 nM. Le SB1317/TG02 est puissant contre pRb dans les cellules MV4-11 avec une IC50 de 0,13 μM et inhibe également pFLT3 et pSTAT5 dans la même lignée cellulaire. Le SB1317/TG02 entraîne une perméabilité (Papp) de 26h dans la direction apicale à basolatérale (Papp,A B) et dans la direction basolatérale à apicale (Papp,B A) de 28,0 10^-6 cm/s et 27,4 10^-6 cm/s, respectivement, dans les essais de perméabilité bidirectionnelle Caco-2. Le SB1317/TG02 est stable avec une demi-vie de 45 min dans les microsomes hépatiques humains (HLM), est modérément stable dans le DLM (t_1/2 = 33 min), et est assez rapidement éliminé dans le MLM (t_1/22 = 12 min) et dans le RLM (t_1/2 = 11 min). [1] Le TG02 inhibe le plus puissamment les isoformes de CDK, inhibe CDK1, CDK2, CDK3, CDK5 et CDK9 avec des IC50 de 9 nM, 5 nM, 8 nM, 4 nM et 3 nM, respectivement. Le TG02 inhibe également Lck, TYK2, Fyn, JAK2 et FLT3 avec des IC50 de 11 nM, 14 nM, 15 nM, 19 nM et 19 nM, respectivement. Le TG02 a des effets anti-prolifératifs plus puissants que le SNS-032 dans les lignées cellulaires tumorales. Le TG02 montre une inhibition plus forte du panel de tumeurs liquides avec une IC50 de 0,13 M comparé au panel de tumeurs solides avec une IC50 de 0,30 M. Le TG02 (100 nM) induit un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose dans les cellules MV4-11. Le TG02 inhibe pRb, pFLT3 et pSTAT5 avec des IC50 de 125 nM, 4,7 M et 560 nM, respectivement, dans les cellules MV4-11. Le TG02 inhibe pJAK2 (Y1007/8) et pSTAT3 avec des IC50 de 63 nM et 53 nM, respectivement, dans Karpas 1106P. L'exposition au TG02 (300 nM) entraîne une inhibition de CDK9, suivie d'un arrêt de la phase G1 et d'une induction apoptotique, dans les cellules HL-60. [2]

Le SB1317/TG02 est fortement lié aux protéines plasmatiques dans le plasma humain, de souris et de chien avec une liaison protéique plasmatique (PPB) variant entre 99,4% et 99,9%. Le SB1317/TG02 présente une biodisponibilité orale (F) de 4% et 37% chez les rats et les chiens, respectivement. Le SB1317/TG02 (75 mg/kg, par voie orale) montre une absorption rapide (t_max = 0,5 h) et une Cmax et une AUC moyennes de 1029 ng/mL et 2523 ng•h/mL, respectivement, avec une demi-vie terminale moyenne de 6,1 heures et une biodisponibilité orale de 24% chez les souris. Le SB1317/TG02 (75 mg/kg po q.d. 3 /semaine) inhibe significativement la croissance des tumeurs avec un TGI moyen de 82% dans un modèle xénogreffe sc murin de cancer colorectal humain (HCT-116), tandis que la dose plus faible de 50 mg/kg po 3 /semaine est marginalement efficace. Le SB1317/TG02 (75 mg/kg po, 15 mg/kg ip) inhibe significativement la croissance des tumeurs avec des TGI moyens de 42% et 63% pour les méthodes d'administration orale et ip, respectivement, dans un modèle xénogreffe sc murin de lymphome à cellules B humaines (Ramos). [1] Le TG02 (60 mg/kg) est sélectivement retenu à des niveaux supra-thérapeutiques et inhibe efficacement CDK2, CDK9 et FLT3 in vivo, provoquant l'apoptose dans les tissus tumoraux, dans les tissus tumoraux chez les souris nues porteuses de tumeurs MV4-11. Le TG02 (10 mg/kg, 20 mg/kg et 40 mg/kg) entraîne une inhibition de la croissance tumorale de 53%, 61% et 113%, respectivement, chez les souris nues porteuses de tumeurs MV4-11. [2]