Verinurad (RDEA3170) OAT remmer

Verinurad (RDEA3170) remde de transportactiviteit van menselijke URAT1 op een dosisafhankelijke manier, met een hoge potentie en een IC50 van 25 nM. Het remde de verwante URAT1-homologen OAT4 en OAT1 met een ongeveer 200-voudig lagere affiniteit vergeleken met URAT1 met IC50-waarden van respectievelijk 5,9 µM en 4,6 µM. Menselijke URAT1 (IC50=0,025 µM) heeft een 1.640-voudig hogere affiniteit voor deze verbinding vergeleken met ratten-URAT1 (IC50 = 41 µM). Het heeft een hoge potentie voor menselijke URAT1, en residuen 35, 365 en 481 dragen allemaal bij aan zijn affiniteit. Menselijke URAT1 met een chimerische puntmutatie op positie 365, waarbij menselijk Phe-365 wordt vervangen door ratten-Tyr-365 (menselijke URAT1-F365Y of h-F365Y) heeft een IC50 van 4,0 µM, een significant 160-voudig lagere affiniteit ten opzichte van menselijke URAT1. Ondertussen had ratten-URAT1 met de tegenovergestelde puntmutatie (ratten-URAT1-Y365F of r-Y365F) een IC50 van 2,9 µM, een significant 14-voudig hogere affiniteit vergeleken met ratten-URAT1[1].

Bij mensen is de absorptie van een enkele dosis Verinurad (RDEA3170) snel, en de blootstelling (Cmax en AUC) neemt toe met de dosis tot de maximaal geteste dosis. Cmax wordt bereikt 0,5-0,75 uur na toediening in nuchtere toestand, en is licht vertraagd tot 1,25 uur na toediening in gevoede toestand. De t1/2 is ongeveer 10-15 uur over de doses. Het werd goed verdragen bij de bestudeerde doses. In de systemische circulatie leek deze verbinding een geneesmiddel met hoge klaring te zijn (CL/F varieerde ~30-50 L/u) met uitgebreide extravasculaire distributie. Renale excretie is beperkt tot slechts ~2%-3% in de urine, wat suggereert dat het grootste deel waarschijnlijk in de lever wordt geklaard via biotransformatie tot metabolieten[2].