CC-90003 ERK inhibiteur

Dans des essais biochimiques, cellulaires et de spectrométrie de masse de 347 kinases, le CC-90003 a été trouvé comme inhibiteur puissant des activités des kinases ERK1 et ERK2 avec des IC50 de l'ordre de 10 à 20 nmol/L et a montré une bonne sélectivité des kinases. Dans un panel d'essais biochimiques sur 258 kinases, une inhibition significative de 213 kinases (<50% d'inhibition), une inhibition modérée de 28 kinases (50%-80% d'inhibition) et >80% d'inhibition de 17 kinases par ce composé ont été observées. Dans un criblage de kinases cellulaires ActivX utilisant la lignée cellulaire de mélanome A375 BRAF V600E-mutant, seulement 5 des 194 kinases (ERK1, ERK2, MKK4, MKK6 et FAK) ont été inhibées à plus de 80% à 1 mmol/L de cette substance chimique. À la même concentration, aucune inhibition significative (<14%) n'a été trouvée dans un panel Cerep de 40 enzymes et récepteurs non-kinases. Grâce à nos analyses itératives, seulement 3 kinases, en plus d'ERK1/2, ont été inhibées dans les cellules à des concentrations biologiquement pertinentes : KDR, FLT3 et PDGFRa. Les tumeurs avec des mutations BRAF étaient particulièrement sensibles à ce composé. Dans de nombreux cas, mais pas tous, il a eu des effets cytotoxiques dans les lignées cellulaires de PDAC, de cancer du poumon et de cancer colorectal mutantes KRAS. Il n'inhibe pas significativement la prolifération des fibroblastes pulmonaires normaux ou des cellules épithéliales bronchiques[1].

Dans des études in vivo sur un modèle de xénogreffe HCT-116, le CC-90003 a été bien toléré à diverses doses (12,5 mg b.i.d. - 100 mg q.d.), bien que des doses de 50 mpk b.i.d. et 75 mpk b.i.d. aient entraîné une mortalité aux jours 6 à 18 de l'étude. Les deux schémas posologiques (q.d. et b.i.d.) entraînent une inhibition de la croissance tumorale. Ce composé inhibe la croissance tumorale in vivo de trois modèles PDX mutés KRAS[1].