BAY 1000394 CDK inhibiteur

BAY 1000394 inhibe l'activité kinase des CDKs du cycle cellulaire CDK1/cycline B, CDK2/cycline E et CDK4/cycline D avec des valeurs d'IC50 de 7, 9 et 11 nM, respectivement. Les CDKs transcriptionnelles CDK9/cycline T1 et CDK7/cycline H/MAT1 sont également inhibées par ce composé dans une gamme similaire (5 et 25 nM), ainsi que les autres membres de la famille CDK, le classant comme un inhibiteur pan-CDK. Cette substance chimique inhibe simultanément la progression du cycle cellulaire et la transcription génique médiée par l'ARN polymérase II. Sur un panel de 214 kinases Ser/Thr et Tyr non-CDK, 16 kinases supplémentaires sont inhibées par cet inhibiteur avec des valeurs d'IC50 inférieures à 100 nM. Il affiche une activité inhibitrice large et uniforme sur la prolifération des cellules cancéreuses avec des valeurs d'IC50 comprises entre 9 et 79 nM (moyenne de 39 nM) pour un panel de 40 lignées cellulaires de tumeurs pulmonaires humaines, et des IC50 comprises entre 6 et 84 nM (moyenne de 37 nM) pour un panel de 24 lignées cellulaires de tumeurs mammaires humaines et immortalisées. Au sein de ces panels, qui représentent un large éventail de contextes génétiques (p53, pRB, K-Ras, PGP, etc.), aucune lignée cellulaire n'a pu être identifiée comme peu sensible au traitement par cet agent. L'activité antiproliférative du composé est associée à l'induction de la mort cellulaire apoptotique. L'exposition de cellules HeLa en croissance asynchrone à ce composé pendant 24 heures réduit la fraction de cellules avec un contenu 2N, de 69 % à 52 % par rapport aux cellules traitées par le véhicule et augmente fortement la fraction de cellules avec moins de 2N de contenu en ADN de 1 % à 16 %. Seuls des changements mineurs sont observés pour les cellules en phase S, G2 ou M. [1]

BAY 1000394 montre une puissante inhibition de la croissance tumorale en monotraitement par application orale selon divers schémas posologiques de manière dose-dépendante, une activité dans des modèles de tumeurs réfractaires au traitement, et une efficacité dans des modèles dérivés de lignées cellulaires ainsi que dans des modèles dérivés de tumeurs de patients. Ce composé (2 mg/kg) supprime la croissance des xénogreffes tumorales de HeLa-MaTu avec des valeurs T/C de 0,03 et des signes de régression tumorale. Il montre une efficacité additive en combinaison avec le cisplatine. L'ajout de cette substance chimique au cisplatine entraîne une forte inhibition de la croissance tumorale des xénogreffes tumorales de CPNPC NCI-H82 avec des valeurs T/C de 0,01 (1,0 mg/kg de ce composé) et -0,02 (1,5 mg/kg de ce composé). [1]