Turofexorate Isopropyl (XL335) FXR agoniste

WAY-362450 se lie au domaine de liaison au ligand (LBD) du FXR humain. Le WAY-362450 réside dans une poche principalement hydrophobe avec seulement quelques atomes polaires en contact avec le WAY-362450. Le WAY-362450 favorise la transcription des gènes BSEP humain, SHP humain et IBABP de souris en utilisant des constructions rapporteurs avec un EC50 de 17, 230 et 33 nM, respectivement, dans des essais de promoteurs. Le WAY-362450 à une concentration de 1 μM induit significativement les ARNm codant pour BSEP, SHP et IBABP dans les cultures de cellules humaines jusqu'à 13, 2 et 20 fois, respectivement. [1] Le WAY-362450 à une concentration de 1 μM supprime l'expression de la CRP induite par l'interleukine-6 dans les cellules d'hépatome Hep3B humaines, et l'effet inhibiteur est atténué lorsque le FXR est réduit par de petits ARN interférents.

Le WAY-362450 administré par voie intraveineuse ou orale à des doses de 3 mg/kg chez des rats avec une demi-vie prolongée de 25 h, un volume de distribution modeste et une faible clairance de 3,3 L/kg. Le WAY-362450 administré par voie orale à une dose de 10 mg/kg chez des souris C57bl/6 normales pendant une période de 7 jours abaisse significativement les triglycérides à 62,0 ± 6,4 mg/dL et le cholestérol total à 78,1 ± 5,0 mg/dL. Le WAY-362450 administré par voie orale à des doses de 1 et 3 mg/kg quotidiennement pendant 6 semaines chez des souris LDLR^−/−, les triglycérides sont abaissés de 19% et 39%, respectivement, le cholestérol total est abaissé de 23% et 50%, respectivement, et la formation de lésions de 18% et 36%, respectivement. [1] Le WAY-362450 administré par voie intrapéritonéale à une dose de 30 mg/kg quotidiennement pendant 4 jours chez des souris C57BL/6 de type sauvage atténue les niveaux d'ARNm du composant amyloïde P sérique et de l'amyloïde A3 sérique induits par le lipopolysaccharide dans le foie. [3] Le WAY-362450 administré par voie orale à une dose de 30 mg/kg/jour pendant 4 semaines chez des souris C57BL/6 mâles adultes réduit l'infiltration des cellules inflammatoires et la fibrose hépatique, la réduction de l'infiltration des cellules inflammatoires est corrélée à des niveaux sériques réduits de chimiokine dérivée de kératinocytes (mKC) et de MCP 1 et à une expression génique hépatique réduite de MCP-1 et VCAM-1, et la réduction de la fibrose hépatique par le traitement au WAY-362450 correspondait à une réduction de l'expression génique hépatique des marqueurs de fibrose. [3] Le WAY-362450 administré par voie orale à une dose de 30 mg/kg chez des souris LDLR^−/− et apoE^−/− bloque l'hypertriglycéridémie induite par le régime alimentaire et les élévations du cholestérol non-HDL et a produit une inhibition quasi complète de la formation de lésions aortiques, le WAY-362450 a également induit l'expression du small heterodimer partner (SHP) et réprimé l'expression de la cholestérol 7α-hydroxylase (CYP7A1) et de la stérol 12 α-hydroxylase (CYP8B1). [4]