PRX-08066 Maleic acid 5-HT Receptor antagoniste

A selective 5-HT2BR antagonist and high selectivity over the closely related 5-HT2A and 5-HT2C receptors and other receptor targets.

Le PRX-08066 inhibe l'activation de la protéine kinase activée par le mitogène induite par la 5-HT avec une IC50 de 12 nM et réduit significativement l'incorporation de thymidine avec une IC50 de 3 nM dans les cellules ovariennes de hamster chinois exprimant le 5-HT2BR humain, ce qui suggère que le PRX-08066 peut potentiellement inhiber la muscularisation vasculaire pathologique induite par la 5-HT associée à l'HTAP. [1] Le PRX-08066 inhibe la prolifération cellulaire avec une IC50 de 0,46 nM et une inhibition maximale de 20% et la sécrétion de 5-HT avec une IC50 de 6,9 nM et une inhibition maximale de 30% dans la lignée cellulaire SI-NET exprimant le 5-HT(2B), KRJ-I. Le PRX-08066 inhibe la libération de 5-HT stimulée par l'isoprotérénol avec une IC50 de 1,25 nM et une inhibition maximale de 60% dans les cellules NCI-H720. Le PRX-08066 (0,5 nM) inhibe significativement la phosphorylation d'ERK dans les cellules KRJ-I. Le PRX-08066 inhibe la transcription et la sécrétion de TGF1, CTGF et FGF2 dans les cellules KRJ-I. Le PRX-08066 diminue le niveau de transcrits de Ki67 (84%) ainsi que la protéine Ki67 (36,8%) associée à une augmentation des niveaux de transcrits de la caspase 3 dans les cellules KRJ-I. Le PRX-08066 diminue le niveau de transcrits de TGF1, FGF2 et TPH1 dans les cellules KRJ-I. Le PRX-08066 augmente significativement le nombre de cellules mortes (34%) par rapport aux contrôles non traités dans les cellules KRJ-I. Le PRX-08066 provoque une augmentation significative des cellules mortes/positives à la caspase 3 (76%) et de l'activité de la caspase 3 (52%) dans les cellules HEK293. [2]

Les groupes traités avec PRX-08066 (100 mg/kg) présentent moins d'hypertrophie ventriculaire droite et d'aplatissement septal que le groupe témoin monocrotaline chez les rats. Le PRX-08066 réduit significativement la pression artérielle pulmonaire maximale à 50 mg/kg et 100 mg/kg par rapport aux rats témoins monocrotaline. Le PRX-08066 réduit également significativement le rapport ventricule droit (VD)/poids corporel et VD/ventricule gauche + septum, par rapport aux rats traités au MCT. Le PRX-08066 atténue significativement l'élévation de la pression artérielle pulmonaire et de l'hypertrophie ventriculaire droite et maintient la fonction cardiaque. Le PRX-08066 réduit significativement l'augmentation dépendante de l'hypoxie de la pression systolique ventriculaire droite chez les rats et les souris sans affecter la pression artérielle moyenne systémique chez les animaux. [1] Le PRX-08066 (100 mg/kg) inhibe significativement l'élévation de la pression systolique ventriculaire droite et du poids du ventricule droit/ventricule gauche +septum chez les rats. Le PRX-08066 (30 mg/kg) inhibe la pression systolique ventriculaire droite et la phosphorylation d'ERK induite par la monocrotaline dans les homogénats pulmonaires entiers chez les rats. [3]