Ticagrelor

Le ticagrelor est un médicament actif qui ne nécessite pas d'activation métabolique après absorption intestinale. Il ne rivalise pas directement avec l'ADP au site de liaison de l'ADP mais occupe un site de liaison adjacent et agit de manière allostérique, entraînant un changement conformationnel réversible du récepteur. Ce composé se lie de manière réversible au récepteur et présente un début et une fin d'effet rapides. Des études de liaison dans des cellules CHO-K1 transfectées par le récepteur rh-P2Y12 indiquent que ce composé présente une liaison puissante, rapide et réversible, avec une K_d de 10,5 nM, une k_on (constante d'association) de 0,00011/(nM•s), une k_off (constante de dissociation) de 0,00087/s, et des demi-vies de 4 min pour la liaison et de 14 min pour la déliaison, indiquant que l'ampleur de l'inhibition plaquettaire dépend des concentrations de médicament disponibles pour se lier aux plaquettes. [1]

Cette substance chimique inhibe modérément l'activité du CYP2C9 dans les microsomes hépatiques humains, tout en présentant peu ou pas d'inhibition des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 et CYP2E1. Dans les microsomes hépatiques humains, elle inhibe l'hydroxylation du midazolam en position 4, tout en activant l'1_-hydroxylation du midazolam. Évalué dans des hépatocytes humains frais, ce composé n'est pas un inducteur du CYP1A2 ou du CYP3A4. [3]

L'absorption du ticagrelor est rapide avec un t_max de 1,3-2 h. Et la C_max et l'aire sous la courbe de concentration plasmatique-temps de l'instant 0 à l'infini augmentent de manière apparemment proportionnelle à la dose sur la plage de doses étudiée, indiquant une pharmacocinétique linéaire. La demi-vie terminale moyenne (t_1/2) est d'environ 7-8,5 h pour ce composé. L'inhibition de l'agrégation plaquettaire (IPA) est dose-dépendante et est presque complète à 2 h pour des doses de 100-400 mg. Cette substance chimique est bien tolérée, sans événements indésirables graves ou liés à la dose ni changements notables des valeurs de laboratoire. [2]

• Tests de liaison utilisant des membranes de plaquettes humaines ou de CHO-K1 transfectées par le P2Y12

  Des membranes (5 μg de protéines) sont ajoutées à une plaque à 96 puits contenant du [¹²⁵I]AZ11931285 (125 pM), du [³H]ADP (10 nM) ou du [³³P]2MeS-ADP (62,5 pM), la concentration requise de compétiteur et un volume suffisant de tampon (50 mM Tris, 5 mM MgCl₂, 50 mM NaCl et 0,1% de BSA sans nucléotide, pH 7,4) pour que le volume total dans chaque puits atteigne 200 μL. Les études de liaison utilisant des membranes plaquettaires et du [³H]ADP sont réalisées en présence de 100 μM (concentration finale) de MRS2179 pour inhiber la liaison au P2Y1. Les rapports signal/bruit pour les cellules CHO-K1 transfectées par le P2Y12 sont d'environ 14 pour le [³H]ADP (signal spécifique : 895 c.p.m.), 24 pour le [³³P]2MeSADP (signal spécifique : 3308 c.p.m.) et 24 pour le [¹²⁵I]AZ11931285 (signal spécifique : 3308 c.p.m.). Pour les études utilisant des membranes plaquettaires, les rapports signal/bruit sont d'environ 2 pour le [³³P]2MeS-ADP et le [³H]ADP et 1,5 pour le [¹²⁵I]AZ11931285, avec un signal spécifique compris entre 100 et 400 c.p.m. Dans cette étude, un temps d'incubation d'1 h à 30 癈 est utilisé pour permettre d'atteindre l'équilibre complet. Ensuite, le radioligand libre est séparé du radioligand lié et compté comme décrit ci-dessus.

• Lignées cellulaires

  BMDMs

• Concentrations

  20 μM

• Temps dincubation

  30 minutes

• Méthode

  Cells were treated with indicated concentration of this compound for 30 minutes.