TG101209

N° de catalogueS2692 Lot:S269201

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Données techniques

Formule

C26H35N7O2S
Poids moléculaire 509.67 N° CAS 936091-14-4
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 102 mg/mL (200.12 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In Vivo (Ajoutez les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Le TG101209 est un inhibiteur sélectif de JAK2 avec une IC50 de 6 nM, moins puissant contre FLT3 et RET (c-RET) avec des IC50 de 25 nM et 17 nM dans des essais sans cellules, ~30 fois plus sélectif pour JAK2 que JAK3, sensible aux mutations JAK2V617F et MPLW515L/K.
Cibles
JAK2
(Cell-free assay)		 RET
(Cell-free assay)		 FLT3
(Cell-free assay)		 JAK3
(Cell-free assay)
6 nM 17 nM 25 nM 169 nM
In vitro Le TG101209 est une petite molécule biodisponible par voie orale, un inhibiteur compétitif de l'ATP envers plusieurs tyrosines kinases. Ce composé inhibe la croissance des cellules Ba/F3 exprimant les mutations JAK2V617F ou MPLW515L avec une IC50 de B200 nM. Dans une lignée cellulaire de leucémie myéloïde aiguë humaine exprimant JAK2V617F, ce produit chimique induit un arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose, et inhibe la phosphorylation de JAK2V617F, STAT5 et STAT3. Il supprime la croissance des colonies hématopoïétiques issues de cellules progénitrices primaires hébergeant les mutations JAK2V617F ou MPL515. Ce composé réduit significativement la phosphorylation de STAT5 sans affecter la quantité totale de protéine STAT5. Il inhibe la survivine et réduit la phosphorylation de STAT3 dans les cellules cancéreuses du poumon HCC2429 et H460. Le TG101209 entraîne une radiosensibilisation des cellules cancéreuses du poumon HCC2429 et H460 in vitro. Une étude récente indique que ce produit chimique abroge la phosphorylation de BCR-JAK2 et STAT5, diminue l'expression de Bcl-xL et déclenche l'apoptose des cellules Ba/F3 transformées.
In Vivo 100 mg/kg de TG101209 prolonge efficacement la survie dans la maladie induite par JAK2V617F (10 jours). Comparé aux animaux traités par placebo, les animaux traités par ce composé présentent une réduction statistiquement significative et dose-dépendante de la charge de cellules tumorales circulantes au jour +11, jusqu'à 20 %.

Protocole (de référence)

Test kinase :[1]
  • Tests d'activité kinase sans cellules

    Les valeurs IC50 pour le TG101209 sont déterminées à l'aide d'un test kinase basé sur la luminescence avec JAK2 recombinant, VEGFR2/KDR et JAK3 obtenus de Upstate Cell Signaling Solutions. Les réactions kinases sont effectuées dans un tampon composé de 40 mM de tampon Tris (pH 7,4), 50 mM de MgCl2, 800 µM d'EGTA, 350 µM de Triton X-100, 2 µM de β-mercaptoéthanol, 100 µM de substrat peptidique, et une quantité appropriée de JAK2, VEGFR2/KDR ou JAK3 de sorte que le test soit linéaire sur 60 minutes. La réaction est initiée par l'ajout de 10 µL d'ATP à une concentration finale de 3 mM et terminée par l'ajout de réactif Kinase-Glo après 60 minutes. L'activité luciférase est quantifiée à l'aide d'un instrument Ultra 384 réglé pour les mesures de luminosité. Les valeurs IC50 sont dérivées des données expérimentales en utilisant les capacités d'ajustement de courbe non linéaire du logiciel GraphPad Prism 4.0. Les données d'inhibition à concentration unique pour un panel de 63 kinases sont déterminées à l'aide du service SelectScreen TM.
Test cellulaire :[1]
  • Lignées cellulaires

    Ba/F3 cells expressing JAK2V617F (Ba/F3-EpoR-V617F) and MPLW515L (Ba/F3-W515L) mutants.

  • Concentrations

    4.6-38 400 nM

  • Temps dincubation

    28-30 hours

  • Méthode

    In brief, approximately 2 × 103 cells are plated into microtiterplate wells in 100 ml RPMI-1640 growth media with indicated concentrations of TG101209. The relative growth of cells is quantified at 24-hour intervals using Cell Proliferation Kit II (XTT) as per manufacturer's guidelines. After incubation, 20 mL of XTT is added to the wells and allowed to incubate for 4-6 hours. The colored formazan product is measured spectrophotometrically at 450 nm with correction at 650 nm, and IC50 values are determined using the GraphPad Prism 4.0 software. Data are subjected to a non-linear regression-fit analysis and IC50 values are determined as the concentration that inhibited proliferation by 50%. All experiments are done in triplicate and the results normalized to growth of untreated cells.
Étude animale :[1]
  • Modèles animaux

    Ba/F3-V617F-GFP cells are injected into immunodeficient SCID mice to induce a rapidly fatal, fully penetrant hematopoietic disease.

  • Dosages

    100 mg/kg

  • Administration

    TG101209 is administered via oral gavage at the indicated doses beginning day +3 after tumor cell infusion and ending on day +20.

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17541402/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19772888/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21325979/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22384256/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19828702/

Validation du produit par le client

EGFR-ERCC1 effect on survival. QGP1 cells were transfected with Scrambled, ERCC1, EGFR, or EGFR-ERCC1 siRNA. Following 48 hours of siRNA transfection, Scrambled siRNA and ERCC1 siRNA-transfected cells were treated with 1 umol/L gefitinib or 125 nmol/L NU7026 (DNAPK inhibitor), or both, while EGFR siRNA and EGFR-ERCC1 siRNA-transfected cells were treated with 125 nmol/L of NU7026 1 hour prior 4 Gy IR treatment. Survival of these cells was then assessed 72 hours following IR treatment via MTT assay. The graphs show percentage of survival from 3 independent experiments as compared with untreated control. Bars show SD. Asterisks show statistical significance (*,P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P < 0.001; NS, nonsignificant).

Données de [ Clin Cancer Res , 2014 , 20(13), 3496-506 ]

Primary plasma cells from MM patient 5 used were incubated with indicated concentrations of LCL161, TG101209 or the combination for 24 h. Western blot analysis were performed to examine expression levels of pStat3 and IAPs.

Données de [ Leukemia , 2014 , 28(7), 1519-28 ]

, , Claude HAAN Université du Luxembour

De Selleck TG101209 A été cité par 20 Publications

Glucosidase alpha neutral C promotes influenza virus replication by inhibiting proteosome-dependent degradation of hemagglutinin [ Signal Transduct Target Ther, 2025, 10(1):131] PubMed: 40263249
System analysis of Huang-Lian-Jie-Du-Tang and their key active ingredients for overcoming CML resistance by suppression of leukemia stem cells [ Phytomedicine, 2023, 117:154918] PubMed: 37329755
Prediction of drug candidates for clear cell renal cell carcinoma using a systems biology-based drug repositioning approach [ EBioMedicine, 2022, 78:103963] PubMed: 35339898
IRF7 expression correlates with HIV latency reversal upon specific blockade of immune activation [ Front Immunol, 2022, 13:1001068] PubMed: 36131914
Canonical and noncanonical regulatory roles for JAK2 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease and idiopathic pulmonary fibrosis [ FASEB J, 2022, 36(6):e22336] PubMed: 35522243
Establishment and characterization of immortalized sweat gland myoepithelial cells [ Sci Rep, 2022, 12(1):7] PubMed: 34997030
The JAK2 inhibitor TG101209 exhibits anti-tumor and chemotherapeutic sensitizing effects on Burkitt lymphoma cells by inhibiting the JAK2/STAT3/c-MYB signaling axis [ Cell Death Discov, 2021, 7(1):268] PubMed: 34588425
SWIM domain protein ZSWIM4 is required for JAK2 inhibition resistance in breast cancer [ Life Sci, 2021, 279:119696] PubMed: 34102191
Prolonged unfolded protein reaction is involved in the induction of chronic myeloid leukemia cell death upon oprozomib treatment [ Cancer Sci, 2020, 112(1):133-143] PubMed: 33067904
TREM2 overexpression rescues cognitive deficits in APP/PS1 transgenic mice by reducing neuroinflammation via the JAK/STAT/SOCS signaling pathway [ Exp Neurol, 2020, S0014-4886(20)30337-X] PubMed: 33065077

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