SAR125844

SAR125844 est un inhibiteur réversible et compétitif de l'ATP. La sélectivité biochimique de ce composé est documentée dans un panel de 275 kinases humaines et contre la tubuline. Il est modérément actif sur RON, un homologue structurel proche de MET, avec une valeur IC50 d'environ 740 nmol/L, suggérant que cet inhibiteur est hautement (>100 fois) sélectif pour la kinase MET par rapport à RON. Une activité inhibitrice minimale est identifiée sur 5 kinases supplémentaires avec des valeurs IC50 inférieures à 300 nmol/L, y compris TRKA/NTRK1 (39 nmol/L), TRKB/NTRK2 (280 nmol/L), PDGFRα-V561D (55 nmol/L), AXL (87 nmol/L) et MER (105 nmol/L). Des activités biochimiques sur Aurora A et Aurora B sont détectées avec des valeurs IC50 de 320 et 820 nmol/L, respectivement, mais ces activités ne se traduisent pas par une activité cellulaire comme le démontre l'absence d'activité antiproliférative dans les lignées cellulaires tumorales sans amplification du gène MET. Aucune activité sur la tubuline n'est détectée jusqu'à 25 μmol/L de ce produit chimique. Il inhibe l'autophosphorylation de MET dans des essais basés sur des cellules dans la gamme nanomolaire, et favorise des activités proapoptotiques et antiprolifératives nanomolaires faibles sélectivement dans les lignées cellulaires avec amplification du gène MET ou addiction à la voie[2].

Dans les études PK chez la souris, la biodisponibilité orale de SAR125844 est faible (environ 2%), ce qui correspond à sa perméabilité Caco-2 modérée. Chez des souris SCID femelles porteuses de tumeurs xénogreffées basées sur la lignée cellulaire de cancer gastrique humain Hs 746T amplifiée en MET, une administration intraveineuse unique à 20 mg/kg est réalisée. L'exposition plasmatique de ce composé (aire sous la courbe (AUC)) est de 6190 h·ng/mL, la clairance est modérée (CL = 3,1 L/h/kg) et le volume de distribution est important (Vss = 4,2 L/kg). Une absorption rapide et soutenue de ce produit chimique dans les tissus tumoraux est observée, associée à une diminution plus lente de la concentration dans les tissus tumoraux par rapport à la concentration plasmatique. Les clairances de cet agent chez la souris, le rat et le chien sont modérées. La demi-vie d'élimination terminale plasmatique (t1/2) est modérée (rats et chiens) à longue (souris). Le volume de distribution à l'état d'équilibre est modéré chez les chiens et grand chez les rongeurs[1]. Dans deux modèles de xénogreffes de tumeurs gastriques humaines amplifiées en MET, SNU-5 et Hs 746T, le traitement intraveineux avec ce composé entraîne une inhibition puissante, dose- et temps-dépendante de la kinase MET et un impact significatif sur les voies en aval PI3K/AKT et RAS/MAPK. Un traitement intraveineux quotidien ou tous les 2 jours de ce produit chimique favorise une régression tumorale dose-dépendante dans les modèles de cancer gastrique humain amplifiés en MET à des doses tolérées sans perte de poids corporel liée au traitement[2].

• Lignées cellulaires

  MKN-45, Hs 746T, and SNU-5 cells

• Concentrations

  --

• Temps dincubation

  1 hour

• Méthode

  MKN-45, Hs 746T, and SNU-5 cells are seeded in poly d-lysine 96-well plates in complete medium. Plates are incubated with increasing concentrations of this compound for 1 hour, cell lysates are generated.

• Modèles animaux

  8-10 weeks old SCID female mice

• Dosages

  20 mg/kg

• Administration

  i.v.