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In Vivo (Ajoutez les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble. * Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre. * Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)
Préparation des solutions mères
Activité biologique
Description
PRN1371 est un inhibiteur covalent irréversible de la kinase FGFR1-4, avec des IC50s de 0,6, 1,3, 4,1, 19,3 et 8,1 nM pour FGFR1, 2, 3, 4 et CSF1R, respectivement.
Cibles
FGFR1 (Cell-free assay)
FGFR2 (Cell-free assay)
FGFR3 (Cell-free assay)
CSF1R (Cell-free assay)
FGFR4 (Cell-free assay)
0.6 nM
1.3 nM
4.1 nM
8.1 nM
19.3 nM
In vitro
PRN1371 est un inhibiteur nanomolaire irréversible de FGFR1-4. Ce composé présente un profil unique de puissance biochimique et cellulaire élevée (FGFR1 IC50 = 0,6 nM, SNU16 IC50 = 2,6 nM), un engagement prolongé de la cible (occupation de FGFR1 24 h = 96 %), une inhibition de hERG <30 % à 1 μM, et une bonne stabilité ADME prédite avec une réactivité BME Kd > 100 μM. Ce produit chimique a maintenu une occupation élevée de FGFR1 avec une solubilité améliorée et une biodisponibilité orale exceptionnelle.
In Vivo
Une étude PK iv (2 mg/kg) chez le rat de PRN1371 a montré une clairance rapide (Cl = 160 ml/min/kg), mais l'administration po (20 mg/kg) a démontré une exposition orale élevée (AUC = 4348 h·ng/mL) et une demi-vie raisonnable (t1/2 = 3,8 h). Les études PK de ce composé chez le rat, le chien et le singe cynomolgus ont montré une clairance iv rapide chez toutes les espèces ; cependant, il y avait de grandes différences inter-espèces dans l'exposition orale et la biodisponibilité pour le singe par rapport au rat et au chien. Chez le rat, une exposition élevée après administration orale (par exemple, Cmax = 1785 ng/mL, AUC = 4348 ng·h/mL) et une biodisponibilité (F) > 100 % suggéraient une bonne absorption et une saturation partielle des mécanismes de clairance à la dose de 20 mg/kg. Propre au rat, il existe une grande différence de demi-vie entre les voies d'administration iv (t1/2 = 0,8 h) et po (t1/2 = 3,8 h), ce qui indique également une saturation possible d'un mécanisme de clairance après administration orale. Chez les chiens, la même formulation de suspension de méthylcellulose utilisée pour le rat a donné une faible absorption orale et une faible biodisponibilité (F < 15 %). Dans le modèle de xénogreffe de cancer gastrique SNU16 chez la souris, ce composé a induit une réduction dose-dépendante du volume tumoral et jusqu'à 68 % d'inhibition de la croissance tumorale à la dose la plus élevée de 10 mg/kg b.i.d. après 27 jours de traitement. Toutes les doses ont été bien tolérées sans perte de poids corporel significative.
Human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) were incubated in media supplemented with 10% FBS and seeded at 30 000 cells per well in a 96-well plate overnight. HUVECs were then transferred into serum free media 1 h before compound treatment. A concentration series of this compound was added to cells and incubated for 1 h at 37 °C. Cells were then stimulated with either 50 ng/mL of FGF2 or 50 ng/mL of VEGF for 10 min. Ice cold PBS was added to stop the reaction, and cells were washed three times to remove media. ERK phosphorylation is determined.
Molecular Interaction of Soluble Klotho with FGF23 in the Pathobiology of Aortic Valve Lesions Induced by Chronic Kidney Disease
[ Int J Biol Sci, 2024, 20(9):3412-3425]
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