Bimiralisib (PQR309)

N° de catalogueS8738 Lot:S873802

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Données techniques

Formule

C17H20F3N7O2
Poids moléculaire 411.38 N° CAS 1225037-39-7
Solubilité (25°C)* In vitro  
 
 
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Activité biologique

Description Bimiralisib (PQR309) est un nouvel inhibiteur double PI3K/mTOR pénétrant le cerveau, avec une activité antilymphome in vitro et in vivo. Il présente une excellente sélectivité par rapport aux kinases lipidiques liées à PI3K, aux kinases protéiques et aux cibles non apparentées.
Cibles
PI3Kα
(Cell-free assay)		 PI3Kβ
(Cell-free assay)		 mTOR
(Cell-free assay)		 PI3Kγ
(Cell-free assay)		 PI3Kδ
(Cell-free assay)
1.5 nM(Kd) 11 nM(Kd) 12 nM(Kd) 25 nM(Kd) 25 nM(Kd)
In vitro

Bimiralisib (PQR309) montre une activité in vitro avec une valeur IC50 médiane de 233 nmol/L (IC 95%, 174-324 nmol/L) dans la plupart des lignées cellulaires de lymphome testées (doses croissantes, 72 heures). L'arrêt de la prolifération est principalement dû à un arrêt du cycle cellulaire avec un blocage en G1 plutôt qu'à l'apoptose, limitée à seulement 2/7 lignées cellulaires. Il est plus actif dans les lignées cellulaires de lymphome à cellules B (DLBCL, MCL, CLL et SMZL) que dans les ALCL dérivées de cellules T. Ce composé inhibe la signalisation PI3K/mTOR dans les lignées cellulaires de lymphome. Il a une activité antilymphome in vitro et in vivo en tant qu'agent unique et en combinaison. 
In Vivo

Bimiralisib (PQR309) est disponible par voie orale, traverse la barrière hémato-encéphalique et a montré des paramètres pharmacocinétiques favorables chez la souris, le rat et le chien. Il présente une faible clairance lorsqu'il est exposé aux microsomes hépatiques de rat, de chien et humains, avec un renouvellement plus rapide dans les microsomes hépatiques de souris, où 40% du composé a été éliminé en 30 minutes. Chez les souris femelles, les concentrations plasmatiques dépendaient de la voie d'administration du médicament, entraînant des demi-vies d'environ 13-36 min pour l'administration orale vs 9-10 min pour l'administration intraveineuse. Ce composé montre une excellente biodisponibilité orale (>50%). Des chiens Beagle mâles, exposés à 10 mg/kg po, ont montré des concentrations plasmatiques maximales du médicament Cmax de 583 ng/mL (environ 1,5 μM) après 60-90 min et une demi-vie de >7 h, ce qui entraîne des niveaux de médicament d'environ 0,38 μM (150 ng/mL) après 24 h. La biodisponibilité orale chez les chiens Beagle mâles a été estimée à 23%. Au total, les études PK dans les trois modèles (souris CD-1 femelles, rats Sprague-Dawley femelles, chiens Beagle mâles) montrent une absorption rapide et une bonne biodisponibilité orale. Il démontre une efficacité dans l'inhibition de la prolifération dans les lignées cellulaires tumorales (cellules cancéreuses de la prostate PC3) et un modèle de xénogreffe de rat (modèle de xénogreffe PC3).

Protocole (de référence)

Test cellulaire :

[1]
  • Lignées cellulaires

    lymphoma cell lines

  • Concentrations

    500 nmol/L

  • Temps dincubation

    72 h

  • Méthode

    --
Étude animale :

[2]
  • Modèles animaux

    female CD-1 mice, female Sprague-Dawley rats, and male Beagle dogs

  • Dosages

    5 mg/kg (i.v) or 10 mg/kg (oral)

  • Administration

    by either a single intravenous bolus or a single oral application

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29066507/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28829592/

De Selleck Bimiralisib (PQR309) A été cité par 5 Publications

PQR309, a dual PI3K/mTOR inhibitor, synergizes with gemcitabine by impairing the GSK-3β and STAT3/HSP60 signaling pathways to treat nasopharyngeal carcinoma [ Cell Death Dis, 2024, 15(3):237] PubMed: 38555280
Resistance to PI3κδ inhibitors in marginal zone lymphoma can be reverted by targeting the IL-6/PDGFRA axis [ Haematologica, 2022, 10.3324/haematol.2021.279957] PubMed: 35484662
Functional impact and targetability of PI3KCA, GNAS, and PTEN mutations in a spindle cell rhabdomyosarcoma with MYOD1 L122R mutation [ Cold Spring Harb Mol Case Stud, 2022, 8(1)a006140] PubMed: 35012940
Synergism between the phosphatidylinositol 3-kinase p110β isoform inhibitor AZD6482 and the mixed lineage kinase 3 inhibitor URMC-099 on the blockade of glioblastoma cell motility and focal adhesion formation [ Cancer Cell Int, 2021, 21(1):24] PubMed: 33407478
PI3K/mTORC1/2 inhibitor PQR309 inhibits proliferation and induces apoptosis in human glioblastoma cells. [ Oncol Rep, 2020, 43(3):773-782] PubMed: 32020210

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