PIM447 (LGH447) Hydrochloride

N° de catalogueS7985 Lot:S798502

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Données techniques

Formule

C24H23F3N4O.HCl
Poids moléculaire 476.92 N° CAS 1210416-52-6
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 95 mg/mL (199.19 mM)
Ethanol 95 mg/mL (199.19 mM)
Water Insoluble
In Vivo (Ajoutez les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Le PIM447 (LGH447) Hydrochloride est un nouvel inhibiteur de pan-PIM kinase avec des valeurs Ki de 6 pM, 18 pM, 9 pM pour PIM1, PIM2, PIM3 respectivement. Il inhibe également GSK3β, PKN1 et PKCτ, mais à une puissance significativement plus faible avec une IC50 comprise entre 1 et 5 μM (>105 fois moins puissant par rapport à la Ki sur les PIMs). Le PIM447 induit l'apoptose.
Cibles
Pim1
(Cell-free assay)		 Pim3
(Cell-free assay)		 Pim2
(Cell-free assay)
6 pM(Ki) 9 pM(Ki) 18 pM(Ki)
In vitro La sélectivité de la kinase PIM447 est d'abord déterminée dans des essais biochimiques pour un panel de 68 protéines kinases diverses, y compris PIM2 ainsi que 9 kinases lipidiques. Dans ce panel, seule PIM2 est significativement inhibée par PIM447 avec une IC50 de <0,003 μM, la plage de sensibilité la plus basse pour l'essai. PIM447 inhibe également GSK3β, PKN1 et PKCτ, mais à une puissance significativement plus faible avec une IC50 comprise entre 1 et 5 μM (>105 fois moins puissant par rapport à la Ki sur les PIMs). L'IC50 biochimique pour toutes les autres kinases testées dans ce panel est >9 μM. Dans des essais cellulaires de suivi d'inhibition de GSK3β, PIM447 est testé jusqu'à 20 μM et n'est pas actif. PIM447 est cytotoxique pour les cellules de myélome en raison d'une perturbation du cycle cellulaire et de l'induction de l'apoptose médiée par une diminution des niveaux de phospho-Bad (Ser112) et de c-Myc et l'inhibition de la voie mTORC1. PIM447 inhibe également in vitro la formation et la résorption des ostéoclastes, régule à la baisse les molécules clés impliquées dans ces processus, et perturbe partiellement l'anneau de F-actine, tout en augmentant l'activité et la minéralisation des ostéoblastes.
In Vivo Une CL in vivo faible à modérée est observée pour PIM447 chez différentes espèces, avec des valeurs de CL de 20, 28 et 8 mL/min/kg observées respectivement chez la souris, le rat et le chien. Le volume de distribution est constamment grand chez toutes les espèces, avec des Vss de 5,3, 6,4 et 3,6 L/kg observées respectivement chez la souris, le rat et le chien. De plus, PIM447 présente une biodisponibilité orale élevée chez toutes les espèces, avec 84%, 70% et 71% observées respectivement chez la souris, le rat et le chien. La stabilité du PIM447 dans le plasma humain est élevée, >90% après une incubation de 3 h, et la liaison aux protéines plasmatiques humaines du PIM447 est de 95%. Avec la combinaison d'une activité in vitro puissante et d'une CL faible à modérée, PIM447 démontre une modulation de la cible in vivo (pS6RP), une activité antitumorale en monothérapie dans un modèle de xénogreffe de souris AML KG-1, et des propriétés pharmacologiques adaptées au développement. PIM447 réduit significativement la charge tumorale et prévient la perte osseuse associée à la tumeur dans un modèle murin disséminé de myélome humain.

Protocole (de référence)

Test cellulaire :

[1]
  • Lignées cellulaires

    KG-1 cells

  • Concentrations

    0.05, 0.5, and 5 μM

  • Temps dincubation

    2 h

  • Méthode

    Following treatment of KG-1 cells with PIM447 for 2 h at the indicated concentrations, cells are lysed in RIPA buffer. Protein concentration is determined using a BCA assay, and 50 μg of lysate is separated by SDS-PAGE using 10% bis-Tris gels. Proteins are transferred onto 0.2 μm nitrocellulose membrane, and pS6RP/total S6RP are detected. Following incubation with secondary antibodies, antibody binding is detected using ECL Advance.
Étude animale :

[1]
  • Modèles animaux

    KG-1 AML xenograft mouse model 

  • Dosages

    30 or 100 mg/kg

  • Administration

    oral administration

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26505898/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27440267/

Validation du produit par le client

(H) MV4-11 cells were treated for 6 hours with or without 3 ng/ml BZM, 10 μM PF, or 3 μM PIM, as indicated, and analyzed.

Données de [ , , Transl Oncol, 2018, 12(2):336-349 ]

De Selleck PIM447 (LGH447) Hydrochloride A été cité par 21 Publications

PIM1 drives lipid droplet accumulation to promote proliferation and survival in prostate cancer [ Oncogene, 2024, 43(6):406-419] PubMed: 38097734
PIM1 is a potential therapeutic target for the leukemogenic effects mediated by JAK/STAT pathway mutations in T-ALL/LBL [ NPJ Precis Oncol, 2024, 8(1):152] PubMed: 39033228
Inhibition of Pim kinases triggers a broad antiviral activity by affecting innate immunity and via the PI3K-Akt-mTOR axis the endolysosomal system [ Antiviral Res, 2024, 226:105891] PubMed: 38649071
The role of Pim-1 kinases in inflammatory signaling pathways [ Inflamm Res, 2024, 10.1007/s00011-024-01924-2] PubMed: 39079978
Nuclear transport surveillance of p53 by nuclear pores in glioblastoma [ Cell Rep, 2023, S2211-1247(23)00893-8] PubMed: 37552992
PIM1 phosphorylates ABI2 to enhance actin dynamics and promote tumor invasion [ J Cell Biol, 2023, 222(6)e202208136] PubMed: 37042842
Defining the Role of PIM in Regulating Cytoskeletal Dynamics and Tumor Cell Invasion in Hypoxia [ The University of Arizona., 2023, ] PubMed: None
Inhibition of PIM Kinases in DLBCL Targets MYC Transcriptional Program and Augments the Efficacy of Anti-CD20 Antibodies [ Cancer Res, 2021, canres.1023.2021] PubMed: 34625423
Inhibition of PIM Kinases in DLBCL Targets MYC Transcriptional Program and Augments the Efficacy of Anti-CD20 Antibodies [ Cancer Res, 2021, 81(23):6029-6043] PubMed: 34625423
PIM447 inhibits oncogenesis and potentiates cisplatin effects in hepatoblastoma [ J Pediatr Surg, 2021, S0022-3468(21)00173-1] PubMed: 33762119

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