PF-3758309

N° de catalogueS7094 Lot:S709404

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Données techniques

Formule

C25H30N8OS
Poids moléculaire 490.62 N° CAS 898044-15-0
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 98 mg/mL (199.74 mM)
Ethanol 98 mg/mL (199.74 mM)
Water Insoluble
In Vivo (Ajoutez les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description PF-03758309 (PF-03758309) est un inhibiteur puissant, ATP-compétitif, de pyrrolopyrazole de PAK4 avec une Kd de 2,7 nM. Ce composé est antiprolifératif et induit l'apoptose dans un modèle tumoral HCT116.
Cibles
PAK1
(Cell-free assay)		 PAK6
(Cell-free assay)		 PAK5
(Cell-free assay)		 PAK4
(Cell-free assay)		 PAK3
(Cell-free assay)		 Voir plus
13.7 nM(Ki) 17.1 nM(Ki) 18.1 nM(Ki) 18.7 nM(Ki) 99 nM
In vitro

PF-3758309 est un inhibiteur puissant (Kd = 2,7 nM), ATP-compétitif de PAK4 avec Ki de 18,7 nM. Dans les cellules, ce composé inhibe la phosphorylation du substrat de PAK4 GEF-H1 (IC50 = 1,3 nM) et la croissance indépendante de l'ancrage d'un panel de lignées cellulaires tumorales (IC50 = 4,7 nM). Il inhibe également l'accumulation endogène de pGEF-H1 dans les cellules HCT116. Ce produit chimique inhibe puissamment la prolifération cellulaire (IC50 = 20 nM) et la croissance indépendante de l'ancrage (IC50 = 27 nM) des cellules A549.

In Vivo

PF-3758309 bloque la croissance de multiples xénogreffes tumorales humaines, avec une valeur de CE50 plasmatique de 0,4 nM dans le modèle le plus sensible. Ce composé est antiprolifératif et induit l'apoptose dans un modèle tumoral HCT116.

Caractéristiques PF-3758309 est puissant envers un large éventail de lignées cellulaires tumorales de différents types de tumeurs.

Protocole (de référence)

Test kinase :

[1]
  • Essai cellulaire Phospho-GEF-H1

    Les cellules TR-293-KDG sont construites à partir de cellules HEK293 transfectées de manière stable avec le domaine kinase PAK4 inductible par la tétracycline (acides aminés 291-591) et le GEFH1ΔDH marqué HA exprimé de manière constitutive (acides aminés 210-921). Les cellules TR-293-KDG sont incubées pendant 3 h avec PF-3758309, capturées sur une plaque recouverte d'anticorps anti-HA, détectées avec un anticorps anti-phospho-S810-GEF-H1, et quantifiées avec un conjugué anticorps anti-lapin chèvre-peroxydase de raifort.
Test cellulaire :

[1]
  • Lignées cellulaires

    HEK293T, HCT116, and SKOV3 cells

  • Concentrations

    ~1 μM

  • Temps dincubation

    72 hours

  • Méthode

    A panel of cancer cell lines is used to test the potency of PF-3758309. On day 1, cells are plated on 384-well plates. Onday2, compounds are added to the cell culture. The cells are incubated with the compound for 3 days. On day 5, all media are aspirated from the wells. Dose-dependent effects of this compound on cell proliferation are quantified via the CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, which is a homogeneous method of determining the number of viable cells in culture based on quantitation of the ATP present, an indicator of metabolically active cells. Proliferation data displayed for HEK293T, HCT116, and SKOV3 cells are measured using the Cyquant NF assay as specified by the manufacturer. Results for each drug are normalized to vehicle control and expressed as a percentage of maximum assay inhibition relative to Bleomycin. Error bars represent the SD from at least three experiments.
Étude animale :

[1]
  • Modèles animaux

    Xenograft tumors in nude mice

  • Dosages

    7.5-30 mg/kg BID

  • Administration

    p.o.

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20439741/

Validation du produit par le client

(C) MEF lysates treated with 10 μM PF-3758309 and DMSO as control were loaded in a PhosTag gel. Phospho- and dephospho-proteins (PAK6 and 14-3-3γ) were visualized using anti-PAK6 or anti-pSer560 antibody and anti-14-3-3γ or anti-pSer58. Protein loading was controlled by western blot using anti-PAK6 and anti-14-3-3γ antibodies.

Données de [ , , Front Mol Neurosci, 2017, 10:417 ]

Western blot analysis of phosphorylation of ERK, Akt and p38 in lysates from SH-SY5Y and IMR-32 cells treated with serial concentrations of PF-3758309 for 24 h. The phosphorylation of ERK decreased upon PF-3758309 treatment in both cell lines, but no obvious change in the phosphorylation of Akt was observed. The phosphorylation of p38 was increased in the IMR-32 cells treated with PF-3758309, but no obvious change was noted in SH-SY5Y cells.

Données de [ , , Oncol Rep, 2017, 38(5):2705-2716 ]

Western blot analysis of phosphorylation of ERK, Akt and p38 in lysates from SH-SY5Y and IMR-32 cells treated with serial concentrations of PF-3758309 for 24 h. The phosphorylation of ERK decreased upon PF-3758309 treatment in both cell lines, but no obvious change in the phosphorylation of Akt was observed. The phosphorylation of p38 was increased in the IMR-32 cells treated with PF-3758309, but no obvious change was noted in SH-SY5Y cells.

Données de [ , , ONCOLOGY REPORTS, 2017, 38: 2705-2716 ]

De Selleck PF-3758309 A été cité par 31 Publications

Phosphoproteomics identifies determinants of PAK inhibitor sensitivity in leukaemia cells [ Cell Commun Signal, 2025, 23(1):135] PubMed: 40082888
Systematic investigation of chemo-immunotherapy synergism to shift anti-PD-1 resistance in cancer [ Nat Commun, 2024, 15(1):3178] PubMed: 38609378
FBXO28 suppresses liver cancer invasion and metastasis by promoting PKA-dependent SNAI2 degradation [ Oncogene, 2023, 42(39):2878-2891] PubMed: 37596321
FBXO28 suppresses liver cancer invasion and metastasis by promoting PKA-dependent SNAI2 degradation [ Oncogene, 2023, 10.1038/s41388-023-02809-0] PubMed: 37596321
Mechanism by Which PF-3758309, a Pan Isoform Inhibitor of p21-Activated Kinases, Blocks Reactivation of HIV-1 Latency [ Biomolecules, 2023, 13(1)100] PubMed: 36671485
Microphysiological model of PIK3CA-driven vascular malformations reveals a role of dysregulated Rac1 and mTORC1/2 in lesion formation [ Sci Adv, 2023, 9(7):eade8939] PubMed: 36791204
Targeting P21-activated kinase suppresses proliferation and enhances chemosensitivity in T-cell lymphoblastic lymphoma [ Blood Sci, 2023, 5(4):249-257] PubMed: 37941919
PAK4 inhibition significantly potentiates Gemcitabine activity in PDAC cells via inhibition of Wnt/β-catenin, p-ERK/MAPK and p-AKT/PI3K pathways [ Biochem Biophys Rep, 2023, 35:101544] PubMed: 37720313
PAK4 inhibition significantly potentiates Gemcitabine activity in PDAC cells via inhibition of Wnt/β-catenin, p-ERK/MAPK and p-AKT/PI3K pathways [ Biochem Biophys Rep, 2023, 10.1016/j.bbrep.2023.101544] PubMed: 37720313
Selective multi-kinase inhibition sensitizes mesenchymal pancreatic cancer to immune checkpoint blockade by remodeling the tumor microenvironment [ Nat Cancer, 2022, 3(3):318-336] PubMed: 35122074

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