MLN4924 (Pevonedistat)

N° de catalogueS7109 Lot:S710909

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Données techniques

Formule

C21H25N5O4S
Poids moléculaire 443.52 N° CAS 905579-51-3
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 89 mg/mL (200.66 mM)
Ethanol 22 mg/mL (49.6 mM)
Water Insoluble
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description MLN4924 est un inhibiteur à petite molécule de l'enzyme activatrice de Nedd8 (NAE) avec une IC50 de 4 nM.
Cibles
NAE
(Cell-free assay)
4 nM
In vitro Le Pevonedistat (MLN4924) est structurellement lié à l'adénosine 59-monophosphate (AMP) - un produit de liaison serrée de la réaction NAE. Il (3 M) inhibe sélectivement la NAE dans les lysats de cellules HCT-116 et inhibe le renouvellement global des protéines de <9% dans les cellules HCT-116. Ce composé entraîne une diminution dose-dépendante de l'Ubc12-NEDD8 thioester et des conjugués NEDD8-culline avec une IC50 < 0,1 M dans les cellules HCT-116, ce qui entraîne une augmentation réciproque de l'abondance des substrats CRL connus CDT1, p27 et NRF2, mais pas des substrats non-CRL. Il (3 M) conduit les cellules à s'accumuler en phase S dès 8 heures et entraîne une fraction significative de cellules contenant un contenu d'ADN 4N en 24 heures dans les cellules HCT-116. À la même concentration, il entraîne une accumulation rapide de pIkappaBalpha, une diminution du contenu nucléaire de p65, une réduction de l'activité transcriptionnelle du facteur nucléaire-kappaB (NF-kappaB), et un arrêt G(1), entraînant finalement l'induction de l'apoptose, des événements cohérents avec une puissante inhibition de la voie NF-kappaB dans les cellules ABC DLBCL. À 1 M, il déclenche la réplication de l'ADN et inhibe la prolifération cellulaire en stabilisant le facteur de réplication de l'ADN Cdt1, un substrat des cullines 1 et 4. Cette concentration, suffisante pour élever Cdt1 pendant 4-5 heures, s'avère suffisante pour induire la réplication de l'ADN et activer les voies d'apoptose et de sénescence. Le traitement avec ce composé induit les caractéristiques des phénotypes de sénescence, comme en témoignent une morphologie cellulaire élargie et aplatie et une coloration positive de la eta-Gal associée à la sénescence. La sénescence induite par MLN4924 est associée à la réponse cellulaire aux dommages à l'ADN, déclenchée par l'accumulation des protéines de licence de l'ADN CDT1 et ORC1, en raison de l'inactivation des E3 CRL/SCF. Elle est irréversible et couplée à une accumulation persistante de p21 et à une activation soutenue de la réponse aux dommages à l'ADN.
In Vivo Le Pevonedistat (MLN4924) (60 mg/kg) entraîne une diminution dose- et temps-dépendante des niveaux de NEDD8-culline dès 30 min après l'administration chez des souris porteuses de tumeurs HCT-116, avec un effet maximal 1-2 heures après la dose. Il entraîne également une augmentation dose- et temps-dépendante des niveaux d'équilibre de NRF2 et CDT1 chez les souris porteuses de tumeurs HCT-116. Ce composé entraîne des dommages à l'ADN dans la tumeur, indiqués par l'augmentation des niveaux de CHK1 phosphorylé chez les souris porteuses de tumeurs HCT-116. Lorsqu'il est administré selon un schéma BID à 30 mg/kg et 60 mg/kg, il inhibe la croissance tumorale avec des valeurs T/C de 0,36 et 0,15, respectivement, chez les souris porteuses de xénogreffes HCT-116. Il (60 mg/kg) bloque les biomarqueurs de la voie NAE et entraîne une inhibition complète de la croissance tumorale chez les souris porteuses de tumeurs xénogreffées humaines de ABC- et GCB-DLBCL. Ce composé (60 mg/kg) entraîne une inhibition de la voie NF-kappaB accompagnée de régressions tumorales dans des modèles murins de tumeurs humaines primaires de ABC-DLBCL.
Caractéristiques Un inhibiteur de NAE basé sur le mécanisme, et crée un adduit covalent NEDD8-MLN4924 catalysé par l'enzyme.

Protocole (de référence)

Test kinase :[1]
  • Tests d'enzymes E1 activatrices in vitro

    Un format de test de transfert d'énergie de fluorescence résolue dans le temps est utilisé pour mesurer l'activité in vitro de NAE. La réaction enzymatique, contenant 50 L de 50 mM HEPES, pH 7,5, 0,05% BSA, 5 mM MgCl2, 20 M ATP, 250 M glutathion, 10 nM Ubc12-GST, 75 nM NEDD8-Flag et 0,3 nM d'enzyme NAE humaine recombinante, est incubée à 24 C pendant 90 min dans une plaque à 384 puits, avant d'être terminée avec 25 L de tampon d'arrêt/détection (0,1 M HEPES, pH 7,5, 0,05% Tween20, 20 mM EDTA, 410 mM KF, 0,53 nM d'anticorps monoclonal Flag-M2-spécifique marqué à l'Europium-Cryptate et 8,125 g/mL d'anticorps spécifique au GST marqué à la PHYCOLINK allophycocyanine (XL-APC). Après incubation pendant 2 heures à 24 C, la plaque est lue sur l'instrument LJL Analyst HT Multi-Mode en utilisant une méthode de fluorescence résolue dans le temps. Un protocole de test similaire est utilisé pour mesurer d'autres enzymes E1.
Test cellulaire :[1]
  • Lignées cellulaires

    HCT-116 cells

  • Concentrations

    3 μM

  • Temps dincubation

    72 hours

  • Méthode

    Cell suspensions are seeded at 3,000–8,000 cells per well in 96-well culture plates and incubated overnight at 37 ℃. Pevonedistat (MLN4924) is then added to the cells in complete growth media and incubated for 72  hours at 37 ℃. Cell number is quantified using the ATPlite assay.
Étude animale :[1]
  • Modèles animaux

    mice bearing HCT-116 xenografts

  • Dosages

    60 mg/kg

  • Administration

    Subcutaneously injection

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19360080/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20525923/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21159650/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21677879/

Validation du produit par le client

Immunoblot analysis of IKZF1/3 and CRBN levels in MM.1S cells treated with Poma (P, 10 nM) for 16 h, after incubating with MLN4924 (M, 0.2 μM) or DMSO for 48 h

Données de [ , , Leukemia, 2019, 33(1):171-180 ]

BEL7402 or HepG2 cells were transfected with GFP-tagged Hakai and treated with 0.5% DMSO, 10 μM MG132 and 5 μM MLN4924 (c). Endogenous Ajuba levels were determined by immunoblotting using anti-Ajuba antibody. GAPDH was used as a loading control. Densitometry was performed for quantification, and the ratios of Ajuba and GAPDH are presented.

Données de [ , , J Exp Clin Cancer Res, 2018, 37(1):165 ]

(A) Mouse peritoneal macrophages were pretreated with DMSO or MLN4924 for 2 h and then stimulated with LPS or poly(I:C) for the indicated time period. Phosphorylated and total signaling proteins were examined by Western blot analysis.

Données de [ , , J Immunol, 2016, 196(7):3117-23 ]

De Selleck MLN4924 (Pevonedistat) A été cité par 153 Publications

Multigenerational cell tracking of DNA replication and heritable DNA damage [ Nature, 2025, 642(8068):785-795] PubMed: 40399682
USP7 V517F mutation as a mechanism of inhibitor resistance [ Nat Commun, 2025, 16(1):2526] PubMed: 40087304
SAMD9 senses cytosolic double-stranded nucleic acids in epithelial and mesenchymal cells to induce antiviral immunity [ Nat Commun, 2025, 16(1):3756] PubMed: 40263291
The E3 ligase RNF32 controls the IκB kinase complex and NF-κB signaling in intestinal stem cells [ Mol Cell, 2025, 85(22):4254-4267.e9] PubMed: 41167191
LC3-dependent intercellular transfer of phosphorylated STAT1/2 elicits CXCL9+ macrophages and enhances radiation-induced antitumor immunity [ J Clin Invest, 2025, 135(23)e195279] PubMed: 41321309
Disrupting AGR2/IGF1 paracrine and reciprocal signaling for pancreatic cancer therapy [ Cell Rep Med, 2025, 6(2):101927] PubMed: 39914384
Functional landscape of ubiquitin linkages couples K29-linked ubiquitylation to epigenome integrity [ EMBO J, 2025, 10.1038/s44318-025-00599-7] PubMed: 41125851
Identification of a BACH1 lung cancer signature: A novel tool for understanding BACH1 biology and identifying new inhibitors [ Redox Biol, 2025, 85:103789] PubMed: 40716152
A genome-wide, CRISPR-based screen reveals new requirements for translation initiation and ubiquitination in driving adipogenic fate change [ Genes Dev, 2025, 10.1101/gad.352779.125] PubMed: 40675820
DTL dose-dependent control of sex-dimorphic ferroptosis in liver ischemia reperfusion injury [ Cell Rep, 2025, 44(7):115920] PubMed: 40560731

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