Linsitinib (OSI-906)

N° de catalogueS1091 Lot:S109108

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Données techniques

Formule

C26H23N5O
Poids moléculaire 421.49 N° CAS 867160-71-2
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 84 mg/mL (199.29 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In Vivo (Ajoutez les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Linsitinib (OSI-906) est un inhibiteur sélectif de IGF-1R avec une IC50 de 35 nM dans des essais sans cellules. Il est modérément puissant pour InsR avec une IC50 de 75 nM, et ne montre aucune activité envers Abl, ALK, BTK, EGFR, FGFR1/2, PKA etc. Phase 3.
Cibles
IGF-1R
(Cell-free assay)		 Insulin Receptor
(Cell-free assay)		 IRR
(Cell-free assay)
35 nM 75 nM 75 nM
In vitro Le Linsitinib (OSI-906) inhibe l'autophosphorylation de IGF-1R et l'activation des protéines de signalisation en aval Akt, ERK1/2 et la kinase S6 avec une IC50 de 0,028 à 0,13 5M. Il permet une conformation intermédiaire de la protéine cible grâce à des interactions avec l'hélice C et présente une stabilité métabolique favorable dans les microsomes hépatiques. Ce composé inhibe complètement la phosphorylation de l'IR et de l'IGF-1R à une concentration de 1 5M et inhibe la prolifération de plusieurs lignées de cellules tumorales, y compris le cancer du poumon non à petites cellules et les lignées de cellules tumorales du cancer colorectal (CCR) avec une EC50 de 0,021 à 0,810 5M.
In Vivo Le Linsitinib (OSI-906) inhibe la croissance tumorale dans un modèle de souris xénogreffe piloté par IGF-1R, avec 100% de TGI et 55% de régression à une dose de 75 mg/kg et 60% de TGI et aucune régression à une dose de 25 mg/kg. Son administration induit différentes demi-vies d'élimination chez le chien, le rat et la souris, qui sont respectivement de 1,18 heures, 2,64 heures et 2,14 heures. Lorsqu'il est administré à différentes doses uniques une fois par jour chez des rates Sprague-Dawley femelles et des souris CD-1 femelles, il révèle que la Vmax n'est pas proportionnelle à la dose. Ce composé élève les niveaux de glucose sanguin à une dose de 25 mg/kg après 12 jours d'administration. À une dose unique de 75 mg/kg dans un modèle de souris xénogreffe de IGF-1R humain pleine longueur (LISN) piloté par IGF-1R, il atteint une inhibition maximale de la phosphorylation de IGF-1R (80%) entre 4 et 24 heures avec des concentrations plasmatiques de médicament de 26,6-4,77 5M. Lorsqu'il est administré en dose unique de 60 mg/kg chez des souris xénogreffées NCI-H292, il inhibe l'absorption du glucose 2, 4 et 24 heures après le traitement in vivo. Il inhibe également la croissance des tumeurs dans un modèle de souris xénogreffée NCI-H292.

Protocole (de référence)

Test kinase :[1]
  • Tests biochimiques de protéines kinases

    Les tests de protéines kinases sont réalisés soit en interne par des méthodes d'analyse basées sur ELISA (IGF-1R, IR, EGFR et KDR), soit chez Upstate Inc. par une méthode radiométrique avec de l'ATP à une concentration de 100 5M. Les tests ELISA internes utilisent le poly(Glu:Tyr) comme substrat lié à la surface des plaques d'analyse à 96 puits et la phosphorylation est détectée à l'aide d'un anticorps anti-phosphotyrosine conjugué à la peroxydase de raifort. L'anticorps lié est quantifié en utilisant l'ABTS comme substrat de la peroxydase en mesurant l'absorbance à 405 / 490 nm. Tous les tests utilisent des domaines catalytiques de kinase recombinants purifiés. Les enzymes recombinantes de IGF-1R humain ou d'EGFR sont exprimées sous forme de protéine de fusion glutathion S-transférase NH2-terminale dans des cellules d'insectes et sont purifiées en interne. Les valeurs d'IC50 sont déterminées à partir de la courbe dose-réponse sigmoïdale du pourcentage d'inhibition en fonction du log10 de la concentration du composé. Un minimum de trois mesures, réalisées en double, sont effectuées avec des tests internes, sauf indication contraire. À une concentration de 1 5M, ce composé est profilé par rapport à un panel de kinases en utilisant le kit ProfilerProTM Kinase Selectivity Assay.
Test cellulaire :[1]
  • Lignées cellulaires

    MCF7, NCI-H292, Colo-205, HT29, H358, H1703, BxPC3, A673, SW620, DU4475, HepG2 and Hepa-1, RKO 3T3/hulGF-IR and H292 cells

  • Concentrations

    0.02-0.8 μM

  • Temps dincubation

    3 days

  • Méthode

    For assays of cell proliferation, cells are seeded into 96-well plates in appropriate media containing FCS 10% and incubated for 3 days in the presence of Linsitinib (OSI-906) at various concentrations. Inhibition of cell growth is determined by luminescent quantitation of intracellular ATP content using CellTiterGlo. Data is presented as a fraction of maximal proliferation, calculated by dividing the cellular density in the presence of varying concentrations of this compound by the cellular density of control cells treated with vehicle (DMSO) only.
Étude animale :[1]
  • Modèles animaux

    IGF-1R-driven full-length human IGF-1R (LISN) xenograft mouse model

  • Dosages

    25 mg / kg and 75 mg / kg

  • Administration

    Orally administrated at once-daily oral dose for 14 days

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21425998/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21257723/

Validation du produit par le client

Données de [ Cancer Res , 2013 , 73, 834-843 ]

<p>OSI-906 prevents the emergence and inhibits growth of established hormone-indendent tumors . A and B, MCF-7 cells were injected s.c. into athymic mice supplemented with 14-day release E2 pellets. Mice with no tumors (A) or bearing tumors ≥ 150 mm<sup>3</sup> (B) were randomized to vehicle or OSI-906 (50 mg/kg/day, per os) for 6 weeks. Data are presented as number of tumors formed ; , P = 0.02, Fisher's exact test (A) , or mean tumor volume ± SEM; P < 0.05 versus vehicle, 2-way ANOVA (B). C, tumor-bearing mice from (A) were treated with vehicle or OSI-906 for 3 days. Xenografts were harvested 4 hours after the last dose. Tumor lysates were precipitated with a p-Tyr antibody; p-Tyr pull- downs and tumor lysates were analyzed by immunoblot with the indicated antibodies. D, tumor-bearing mice were imaged before and 4 hours after the initial dose of OSI- 906 by [18 F]FDG -PET. Images from a representative mouse show [18 F]FDG uptake pre- and post–OSI-906 (T-tumor ). Quantification is shown at the bottom.  , P < 0.0001, 2-way ANOVA .</p>

Données de [ Cancer Res , 2011 , 71, 6773-84 ]

<p> </p><p>(A) CLL B cells purified from freshly isolat ed or freeze-thawed PBMCs from CLL patient samples were treated with a single dose of 15 µM AG1024, 1µM PPP or 1µM linsitinib for 24h and cell survival was determined by flow cytometry. Results are shown as mean  ± SEM, n=20. (B)CLL B cells purified from freshly isolat ed or freeze-thawed PBMCs from CLL patient samples were treated with a single dose of 15 µM AG1024 (AG) or 1µM linsitinib (L) and immunoblotted for the expression of phosphorylated IGF1R and IRS-1 (n=6). (C) CLL B cells purified from freshly isolat ed or freeze-thawed PBMCs from CLL patient samples were treated with a single dose of 1µM PPP and immunoblotted for the expression of phosphorylated IGF1R and IRS-1 (n=4). (D) CLL B cells purified from freshly isolated or freeze-thawed PBMCs from CLL patient samples were treated with 5-15 µM AG1024 and subject to a Western blot analysis using the indicated antibodies. Results are represented as mean±SEM (n=10). Supplementary Figure 1C shows the associated densitometrical analysis after treatment with 15 µM AG1024. (E) CLL B cells purified from freshly isolat ed or freeze-thawed PBMCs from CLL patient samples were treated with 10-500nM rhIGF-1 and immunoblotted for the expression of IGF1R, pIGF1R, pAkt, Akt, pERK and Erk. A representative example from four independent experiments is shown.</p>

,

(e) c-peptide from these mice 240 min after respective treatments.

Données de [ , , Nature, 2018, 560(7719):499-503 ]

De Selleck Linsitinib (OSI-906) A été cité par 210 Publications

Placenta-derived factors contribute to human iPSC-liver organoid growth [ Nat Commun, 2025, 16(1):2493] PubMed: 40082402
Enhanced regenerative and developmental potential of embryonal and stem cell-derived platelets compared to adult platelets [ Cell Rep Med, 2025, 6(8):102297] PubMed: 40795844
Imeglimin suppresses glucagon secretion and induces a loss of α cell identity [ Cell Rep Med, 2025, 6(8):102254] PubMed: 40713970
PI3K-dependent GAB1/Erk phosphorylation renders head and neck squamous cell carcinoma sensitive to PI3Kα inhibitors [ Cell Death Dis, 2025, 16(1):457] PubMed: 40533463
Linsitinib Decreases Thyrotropin-Induced Thyroid Hormone Synthesis by Inhibiting Crosstalk Between Thyroid-Stimulating Hormone and Insulin-Like Growth Factor 1 Receptors in Human Thyrocytes In Vitro and In Vivo in Mice [ Thyroid, 2025, 35(2):216-224] PubMed: 39718934
Heparan sulfate fine-tuned interleukin-1 (IL-1) signaling inhibits insulin secretion of grafted pancreatic islets [ Sci Adv, 2025, 11(32):eady8566] PubMed: 40779638
Hypoxia-induced histone methylation and NF-κB activation in pancreas cancer fibroblasts promote EMT-supportive growth factor secretion [ bioRxiv, 2025, 2025.01.30.635486] PubMed: 39974981
Disease-relevant upregulation of P2Y1 receptor in astrocytes enhances neuronal excitability via IGFBP2 [ Nat Commun, 2024, 15(1):6525] PubMed: 39117630
Caloric restriction leads to druggable LSD1-dependent cancer stem cells expansion [ Nat Commun, 2024, 15(1):828] PubMed: 38280853
Acinar-ductal cell rearrangement drives branching morphogenesis of the murine pancreas in an IGF/PI3K-dependent manner [ Dev Cell, 2024, 59(3):326-338.e5] PubMed: 38237591

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