CC-5013 (Lenalidomide)

Le lénalidomide induit fortement la production d'IL-2 et de sIL-2R. Cette phosphorylation de la tyrosine de CD28 sur les lymphocytes T, induite par le composé, est suivie d'une activation en aval de NF-κB. [2]

Ce composé et le pomalidomide inhibent l'autoubiquitination de CRBN dans les cellules HEK293 T exprimant le CRBN de type sauvage compétent pour la liaison à la thalidomide, mais pas le CRBN(YW/AA) défectueux pour la liaison à la thalidomide. La surexpression de la protéine CRBN de type sauvage, mais pas de la protéine mutante CRBN(YW/AA), dans les cellules de myélome KMS12, amplifie les réductions médiées par le pomalidomide dans l'expression de c-myc et d'IRF4 et les augmentations de l'expression de p21(WAF-1). La sélection à long terme pour la résistance à ce composé dans les lignées cellulaires de myélome H929 s'accompagne d'une réduction de CRBN, tandis que dans les cellules de myélome DF15R résistantes à la fois au pomalidomide et à ce produit chimique, la protéine CRBN est indétectable. [3]

Ce produit chimique prévient l'induction de défauts en régulant à la baisse l'expression des molécules inhibitrices des cellules tumorales. Il prévient l'induction d'un dysfonctionnement de la synapse lytique des lymphocytes T induit par la tumeur. Ce traitement composé bloque le dysfonctionnement de la synapse d'actine des lymphocytes T induit par les cellules CLL, imite le blocage des anticorps et régule à la baisse l'expression des ligands inhibiteurs des CLL et de leurs récepteurs sur les lymphocytes T. Ce traitement prévient l'immunosuppression induite par la tumeur dans le FL, le DLBCL, le HL, le MM, le SCC et l'OC et régule à la baisse l'expression des ligands immunosuppresseurs sur toutes les cellules tumorales examinées. La fonction de destruction des CTL augmente de manière significative après le blocage des anticorps des ligands inhibiteurs des CLL ou ce traitement chimique par rapport aux traitements de contrôle. Le traitement des cocultures autologues de lymphocytes T-CLL avec cet agent inverse la formation altérée de la synapse lytique des lymphocytes T CD8⁺ et le trafic de granzyme B. [4]

L'induction de l'angiogenèse par le bFGF est significativement inhibée par un traitement oral de Lénalidomide de manière dose-dépendante. Ce composé diminue significativement le pourcentage de zone vascularisée de 5,16% (groupe contrôle) à 2,58% (50 mg/kg). Il réduit significativement le MVL total calculé de 21,07 (contrôle) à 8,11 (50 mg/kg). Ce produit chimique inhibe significativement la migration des HUVEC à travers les membranes revêtues de fibronectine vers 0,1 ng/mL de bFGF à 100 μM, 1 ng/mL de VEGF à des concentrations de 10 μM et 100 μM. [5]

• Dosage de l'inhibition de la synthèse de TNF par les PBMC humains

  Les PBMC humains de donneurs normaux sont obtenus par centrifugation de densité sur Ficoll-Hypaque. Les cellules (10⁶ cellules/mL) sont cultivées dans du RPMI supplémenté avec 10 sérum AB+, 2 mM de L-glutamine, 100 U/mL de pénicilline et 100 μg/mL de streptomycine. Le lénalidomide est dissous dans du DMSO à 20 mg/mL; une dilution supplémentaire est effectuée avec le milieu de culture. La concentration finale de DMSO dans tous les essais, y compris les contrôles, est de 0,25%. Ce composé est ajouté aux cellules 1 heure avant l'ajout de LPS. Les PBMC (10⁶ cellules/mL) sont stimulées avec 1 μg/mL de LPS de Salmonella minnesota R595. Les cellules, en triple, sont incubées avec du LPS pendant 18-20 heures à 37 °C dans 5% de CO₂. Les surnageants sont ensuite récoltés et dosés pour les niveaux de cytokines. Dans certaines expériences, les surnageants sont conservés congelés à -70 °C jusqu'à utilisation. La viabilité cellulaire est déterminée par la méthode d'exclusion du colorant bleu Trypan. La concentration de TNFα dans les surnageants de culture est déterminée par ELISA. Ce produit chimique est dosé dans un minimum de trois expériences distinctes. Le pourcentage d'inhibition est déterminé comme 100 × [1 - (cytokine(expérimental)/cytokine(contrôle))].

• Modèles animaux

  Adult male Sprague-Dawley rats bearing HUVECs cells

• Dosages

  50 mg/kg and 250 mg/kg

• Administration

  Administered via i.p.