LCL161

LCL161 se lie aux protéines inhibitrices de l'apoptose (IAPs) avec une grande affinité et initie la destruction de cIAP1 et cIAP2, ce qui induit ensuite l'apoptose via l'activation de la caspase. Ce composé inhibe modestement la croissance des cellules exprimant FLT3-ITD lorsqu'il est administré seul, avec une IC50 allant de ~0,5 μM (cellules Ba/F3-FLT3-ITD) à ~4 μM (cellules MOLM13-luc+). La puissance de cet agent contre le mutant D835Y est considérablement plus élevée, avec une IC50 de ~50 nM lorsqu'il est testé contre les cellules Ba/F3-D835Y. Le traitement des cellules MOLM13-luc+ avec une combinaison de ce composé et de PKC412 entraîne une destruction des cellules significativement plus importante que l'un ou l'autre agent seul, avec des indices de combinaison Calcusyn suggérant une synergie. Le PKC412 et ce produit chimique induisent l'apoptose des cellules MOLM13-luc+. La combinaison de PKC412 et de cet agent entraîne une induction plus élevée de l'apoptose que l'un ou l'autre agent seul. Il est capable de contourner le sauvetage médié par le stroma des cellules exprimant le FLT3 mutant grâce à une combinaison positive avec le PKC412. Ce composé inhibe la croissance des cellules Ba/F3.p210 avec une IC50 d'environ 100 nM.  Il a également démontré une activité contre les cellules résistantes aux médicaments exprimant des mutations ponctuelles dans les protéines cibles. Cet agent à 1000 nM est capable de tuer en grande partie ou complètement les lignées cellulaires dérivées de Ba/F3 conférant une résistance au PKC412, qui expriment FLT3-ITD abritant des mutations ponctuelles dans la poche de liaison à l'ATP de FLT3. Il montre également une activité à des concentrations allant de 100 à 1000 nM contre les cellules Ba/F3 exprimant divers. [1]

Ce composé est évalué contre les 23 lignées cellulaires du panel in vitro du Pediatric Preclinical Testing Program (PPTP) en utilisant 96 heures. Il atteint 50 % d'inhibition de la croissance contre seulement 3 des 23 lignées cellulaires PPTP testées à une concentration de 10 μM. Les trois lignées cellulaires comprennent deux lignées cellulaires de LAL à cellules T (COG-LL-317 et CCRF-CEM) et une lignée cellulaire de lymphome anaplasique à grandes cellules (Karpas-299), CCRF-CEM et Karpas-299 présentant les valeurs d'IC50 relatives les plus basses (0,25 et 1,6 μM, respectivement). [2]

Il présente des propriétés immunomodulatrices sur les sous-populations immunitaires humaines. Les lymphocytes T traités avec ce composé démontrent une sécrétion de cytokines significativement améliorée lors de l'activation, avec peu d'effet sur la survie ou la prolifération des lymphocytes T CD4 et CD8. Le traitement des cellules mononucléaires du sang périphérique par cet agent améliore significativement l'amorçage des lymphocytes T naïfs avec des peptides synthétiques in vitro. Les cellules dendritiques myéloïdes subissent une maturation phénotypique après ce produit chimique et démontrent une capacité réduite à présenter de manière croisée un vaccin basé sur un antigène tumoral. Ces effets sont potentiellement médiatisés par une activation observée des voies NF-κB canoniques et non canoniques, suite à ce composé avec une régulation positive résultante des molécules anti-apoptotiques. [3]

LCL161 améliore significativement la capacité du PKC412 à inhiber la croissance des cellules Ba/F3-FLT3-ITD-luc+ in vivo. Il a également été démontré que ce composé se combine positivement avec les agents chimiothérapeutiques standard, Ara-c et doxorubicine, contre les cellules exprimant FLT3-ITD et contre les cellules exprimant D835Y. Un effet additif est obtenu en combinant ce produit chimique pour supprimer la croissance de la leucémie. Cet agent (100 mg/kg) améliore les effets in vivo de doses modérées à élevées sur la charge leucémique chez la souris. [1]

Ce composé est testé contre les panels in vivo du Pediatric Preclinical Testing Program (PPTP) (30 ou 75 mg/kg [tumeurs solides] ou 100 mg/kg [ALL]) administrés par voie orale deux fois par semaine. Il induit des différences significatives dans la distribution de l'EFS dans environ un tiers des xénogreffes de tumeurs solides (ostéosarcome et glioblastome), mais pas dans les xénogreffes de LAL. Aucune réponse tumorale objective n'est observée. In vivo, ce produit chimique démontre une activité d'agent unique limitée contre les modèles précliniques pédiatriques étudiés. [2]

• Lignées cellulaires

  Human T-cell ALL cell lines COG-LL-317

• Concentrations

  ~10 μM

• Temps dincubation

  96 hours

• Méthode

  In vitro testing is performed using DIMSCAN

• Modèles animaux

  CB17SC scid−/− female mice

• Dosages

  30 mg/kg

• Administration

  o.g.