Savolitinib (AZD6094)

Le Volitinib présente une sélectivité kinase exquise et une excellente puissance[1]. Le Volitinib affiche un profil hautement sélectif sur un panel de lignées cellulaires gastriques, inhibant puissamment la croissance cellulaire uniquement dans les lignées avec cMET dérégulé (valeurs EC50 de 0,6 nM/L à 12,5 nM/L)[2]. Le Volitinib a une perméabilité membranaire élevée sans transport d'efflux à travers une monocouche cellulaire Caco-2 et présente une inhibition négligeable de la P-gp (IC50 > 17 T ). Le Volitinib ne montre aucune inhibition significative réversible ou basée sur le mécanisme du CYP dans les microsomes hépatiques humains, et aucune induction du CYP1A2 et du CYP3A4 dans les hépatocytes humains[3].

Dans une étude pharmacocinétique chez la souris (souris ICR mâles), la clairance du composé est de 4,28 L/(h·kg) et la demi-vie est de 1,7 h. Malgré sa biodisponibilité orale modérée (F = 27,2%), l'exposition plasmatique globale est beaucoup plus élevée. Le Volitinib démontre une inhibition de la croissance tumorale dépendante de la dose dans un modèle de xénogreffe sous-cutanée U87MG[1]. Son traitement conduit à une modulation pharmacodynamique de la signalisation c-MET et à une stase tumorale puissante dans 3/3 modèles de xénogreffes tumorales dérivées de patients atteints de cancer gastrique avec cMET dérégulé, mais a une activité négligeable dans un modèle de contrôle du cancer gastrique[2]. Le Volitinib a un taux de liaison aux protéines plasmatiques modéré (60%~70% chez le rat, le chien et l'homme ; 40% chez la souris ; 80% chez le singe) et présente une large distribution dans différents organes chez le rat, avec des expositions élevées dans le foie et les reins, très faibles dans le cerveau, la moelle épinière et les testicules par rapport au niveau plasmatique. Dans les études PK chez la souris, le rat et le chien, le Volitinib montre une absorption orale rapide (Tmax<2,5 h) avec des expositions élevées et une biodisponibilité acceptable de 27,2%, 42,6% et 86,3%, respectivement. La clairance in vivo (CL) est de 11,0, 11,8 et 3,5 mL/min/kg chez la souris, le rat et le chien, respectivement, révélant un faible taux d'extraction. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) est de 0,4, 1,4 et 1,4 L/kg chez ces espèces, respectivement, indiquant un profil de distribution modéré à faible. Le Volitinib présente également une pharmacocinétique linéaire (PK) dans les plages de doses de 1 à 25 mg/kg chez le rat et de 2 à 10 mg/kg chez le chien. L'alimentation n'affecte guère son profil PK chez le chien. En revanche, le volitinib chez le singe montre un taux d'extraction notablement élevé (CL=17,2 mL/min/kg) compatible avec le résultat du métabolisme in vitro. Compte tenu de l'absorption rapide du volitinib (Tmax=1,9 h) et de la distribution modérément faible (Vss=0,7 L/kg), la faible biodisponibilité orale (1,9%) du volitinib chez le singe est considérée comme le résultat d'une extraction excessive de premier passage. Globalement, le volitinib présente des propriétés PK/ADME précliniques favorables[3].

• Lignées cellulaires

  NCI-H441 cells

• Concentrations

  --

• Temps dincubation

  1 h

• Méthode

  NCI-H441 cells are plated at a density of 15,000 cells/well in RPMI-1640 medium with 10% FBS in 96-well plates. After incubation overnight, cells are then treated with serially diluted test compounds at 37 ℃ for 1 h. Then the medium is removed, and cells are lysed in 100 μL/well lysis buffer.The plates containing cell lysate are kept at -80℃ overnight. The next day, the plates are thawed on ice, mixed gently. 25 μL/well of lysates are added into the assay plates pre-coated with anti-p-Met antibody to detect p-c-Met signal. p-c-Met level is determined at 450 nm and 570 nm.

• Modèles animaux

  Female athymic mice

• Dosages

  1.0, 2.5 and 10.0 mg/kg (oral); 2.5 mg/kg (i.v.)

• Administration

  oral administration/i.v.