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In Vivo (Ajoutez les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble. * Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre. * Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)
Préparation des solutions mères
Activité biologique
Description
GSK583 est un inhibiteur très puissant et sélectif de la RIP2 kinase avec une CI50 de 5 nM. Ce composé inhibe également la production de TNF-α et d'IL-6 avec une CI50 d'environ 200 nM dans les cultures d'explants.
Cibles
RIP2 (Cell-free assay)
RIP3 (Cell-free assay)
5 nM
16 nM
In vitro
Le GSK583 possède une affinité de liaison comparable pour la RIP3 kinase, comme démontré par un test de liaison FP interne configuré de manière similaire au test FP RIP2 (RIP2 FP CI50 = 5 nM ; RIP3 FP CI50 = 16 nM). Malgré cette puissante activité biochimique contre la RIP3 kinase, ce composé montre peu ou pas d'inhibition de la mort cellulaire nécroptotique dépendante de RIP3 dans un test cellulaire jusqu'à une concentration de 10 μM. Il inhibe puissamment et de manière dose-dépendante la production du facteur de nécrose tumorale-alpha (TNFα) stimulée par le MDP avec une CI50 = 8 nM dans les monocytes humains primaires. Après traitement avec cette substance chimique à 1 μM, une faible inhibition de la signalisation pro-inflammatoire est observée lors de l'activation des récepteurs Toll-like (TLR2, TLR4, TLR7) ou des récepteurs de cytokines (IL-1R, TNFR), mais une inhibition complète est observée lors de l'activation des récepteurs NOD1 et NOD2, qui signalent de manière dépendante de RIP2. Bien qu'il ait une excellente sélectivité de la kinase, ce composé inhibe à la fois le canal hERG et le Cyp3A4, ce qui l'empêche de progresser davantage en tant que candidat-médicament.
In Vivo
Le GSK583 a une faible clairance, des volumes de distribution modérés et une biodisponibilité orale modérée chez le rat et la souris. Même si ce composé ne produirait pas de réponse pharmacodynamique humaine dans une plage de doses acceptable, ce qui exclut cette molécule de tout développement ultérieur en tant que candidat-médicament, la PK orale chez le rat et la souris fournit une exposition systémique suffisante pour une utilisation comme molécule-outil préclinique in vivo dans un modèle de défi d'inflammation aiguë.
To assess cellular selectivity, monocytes are pretreated with this compound for 30 min, then stimulated for 6 h with ligands which selectively agonize NLRs NOD1, NOD2; Toll-like receptors TLR, TLR4, TLR7, or cytokine receptors IL-1R, TNFR. Release of pro-inflammatory cytokines, either TNFα (NOD2, TLR2, TLR4, IL1R) or IL-8 (NOD1, TLR7, TNFR), is measured by immunoassay. Percent inhibition and/or IC50 values are calculated.
NOD1/RIP2 signalling enhances the microglia-driven inflammatory response and undergoes crosstalk with inflammatory cytokines to exacerbate brain damage following intracerebral haemorrhage in mice
[ J Neuroinflammation, 2020, 17(1):364]
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