Omipalisib (GSK2126458)

N° de catalogueS2658 Lot:S265806

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Données techniques

Formule

C25H17F2N5O3S
Poids moléculaire 505.5 N° CAS 1086062-66-9
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 101 mg/mL (199.8 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In Vivo (Ajoutez les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Omipalisib (GSK2126458, GSK458) est un inhibiteur très sélectif et puissant de p110α/β/δ/γ, mTORC1/2 avec un Ki de 0,019 nM/0,13 nM/0,024 nM/0,06 nM et 0,18 nM/0,3 nM dans les essais sans cellules, respectivement. Ce composé induit l'autophagy. Phase 1.
Cibles
p110α
(Cell-free assay)		 p110δ
(Cell-free assay)		 p110γ
(Cell-free assay)		 p110β
(Cell-free assay)		 mTORC1
(Cell-free assay)		 Voir plus
0.019 nM(Ki) 0.024 nM(Ki) 0.06 nM(Ki) 0.13 nM(Ki) 0.18 nM(Ki)
In vitro Omipalisib (GSK2126458) inhibe puissamment l'activité des mutants activateurs courants de p110α (E542K, E545K et H1047R) trouvés dans les cancers humains avec un Ki de 8 pM, 8 pM et 9 pM, respectivement. Ce composé provoque une réduction significative des niveaux de pAkt-S473 avec une puissance remarquable dans les cellules T47D et BT474 avec une IC50 de 0,41 nM et 0,18 nM, respectivement. En outre, il conduit à un arrêt du cycle cellulaire en phase G1 et produit un effet inhibiteur sur la prolifération cellulaire dans un large éventail de lignées cellulaires, y compris les lignées de cancer du sein T47D et BT474 avec une IC50 de 3 nM et 2,4 nM, respectivement.
In Vivo Dans un modèle de xénogreffe de tumeur humaine BT474, le traitement par Omipalisib (GSK2126458) entraîne une réduction dose-dépendante des niveaux de pAkt-S473 et a montré une inhibition dose-dépendante de la croissance tumorale à une faible dose de 300 μg/kg. De plus, il présente une faible clairance sanguine et une bonne biodisponibilité orale chez quatre espèces précliniques (souris, rat, chien et singe).

Protocole (de référence)

Test kinase :[1]
  • Tests de profilage in vitro HTRF pour l'inhibition de PI3K

    Les composés sont dilués en série (3 fois dans 100% de DMSO) sur une plaque mère en polypropylène à 384 puits de la colonne 1 à la colonne 12 et de la colonne 13 à la colonne 24, pour obtenir 11 concentrations pour Omipalisib (GSK2126458). Les colonnes 6 et 18 contiennent uniquement du DMSO. Une fois les titrages effectués, 0,05 μL est transféré dans une plaque d'essai à faible volume de 384 puits. Cette plaque d'essai contient trois contrôles pharmacologiques (inhibiteurs de PI3K connus) et 3 contrôles d'essai : (1) Enzyme sans inhibiteur ; (2) Tampon sans enzyme, et (3) Tampon sans enzyme plus PIP3 natif. Le DMSO est estampillé dans tous les puits des colonnes 6 et 18. Le PIP3 est ajouté à 40 μM dans 1X tampon de réaction (1 μL de 200 μM de PIP3) aux rangées alternées de la colonne 18 (puits 18 B, D, F, H, J, L, N, P). Les réactions de contrôle sans enzyme sont effectuées dans les puits 18 A, C, E, G, I, K, M, O (0,1 μL de 100% de DMSO). L'essai de profilage de PI3-Kinase est optimisé à l'aide du kit HTRF. Le kit d'essai contient sept réactifs : 1) Tampon de réaction 4X ; 2) PIP2 natif (substrat) ; 3) Stop A (EDTA) ; 4) Stop B (Biotine-PIP3) ; 5) Mélange de détection A (Streptavidine-APC) ; 6) Mélange de détection B (Anti-GST marqué Eu plus domaine PH marqué GST) ; 7) Mélange de détection C (KF). Le tampon de réaction PI3Kinase est préparé en diluant le stock 1:4 avec de l'eau déionisée. Le DTT fraîchement préparé est ajouté à une concentration finale de 5 mM le jour de l'utilisation. L'addition d'enzyme et la pré-incubation du composé sont initiées par l'ajout de 2,5 μL de PI3K (à deux fois sa concentration finale) dans 1X tampon de réaction à tous les puits à l'aide d'un Multidrop Combi. Les plaques sont incubées à température ambiante pendant 15 minutes. Les réactions sont initiées par l'ajout de 2,5 μL de solution de substrat 2X (PIP2 et ATP dans 1X tampon de réaction) à l'aide d'un Multidrop Combi. Les plaques sont incubées à température ambiante pendant une heure. Les réactions sont éteintes par l'ajout de 2,5 μL de solution d'arrêt (Stop A et Stop B prémélangés dans un rapport de 5:1, respectivement) à tous les puits à l'aide du Multidrop Combi. Les réactions éteintes sont ensuite traitées pour détecter la formation du produit en ajoutant 2,5 μL de solution de détection à tous les puits à l'aide du Multidrop Combi (Mélange de détection C, Mélange de détection A et Mélange de détection B combinés dans un rapport de 18:1:1, c'est-à-dire : pour un volume total de 6000 μL, mélanger 5400 μL de Mélange de détection C, 300 μL de Mélange de détection A et 300 μL de Mélange de détection B. Remarque : cette solution doit être préparée 2 heures avant utilisation). Après une heure d'incubation dans l'obscurité, le signal HTRF est mesuré sur le lecteur de plaques Envision réglé pour une excitation à 330 nm et une détection à double émission à 620 nm (Eu) et 665 nm (APC).
Test cellulaire :[1]
  • Lignées cellulaires

    BT474, HCC1954 and T-47D cells

  • Concentrations

    0-1 μM

  • Temps dincubation

    72 hours

  • Méthode

    BT474, HCC1954 and T-47D (human breast) are cultured in RPMI-1640 containing 10% fetal bovine serum at 37 °C in 5% CO2 incubator. Cells are split into T75 flask two to three days prior to assay set up at density which yields approximately 70-80% confluence at time of harvest for assay. Cells are harvested using 0.25% trypsin-EDTA. Cell counts are performed on cell suspension using Trypan Blue exclusion staining. Cells are then plated in 384 well black flat bottom polystyrene in 48 μL of culture media per well at 1,000 cells/well. All plates are placed at 5% CO2, 37 °C overnight and Omipalisib (GSK2126458) is added the following day. One plate is treated with CellTiter-Glo for a day 0 (t=0) measurement and read as described below. This compound is prepared in clear bottom polypropylene 384 well plates with consecutive two fold dilutions. 4 μL of these dilutions are added to 105 μL culture media, after mixing the solution, 2 μL of these dilutions are added into each well of the cell plates. The final concentration of DMSO in all wells is 0.15%. Cells are incubated at 37 °C, 5% CO2 for 72 hours. Following 72 hours of incubation with it each plate is developed and read. CellTiter-Glo reagent is added to assay plates using a volume equivalent to the cell culture volume in the wells. Plates are shaken for approximately two minutes and incubated at room temperature for approximately 30 minutes and chemiluminescent signal is read on the Analyst GT reader. Results are expressed as a percent of the t=0 and plotted against the compound concentration. Cell growth inhibition is determined for this compound by fitting the dose response with a 4 or 6 parameter curve fit using XLfit software and determining the concentration that inhibits 50% of the cell growth (gIC50) with the Y min as the t=0 and Y max as the DMSO control. Value from wells with no cells is subtracted from all samples for background correction.
Étude animale :[1]
  • Modèles animaux

    Human BT474 tumors implanted in mice.

  • Dosages

    ≤300 μg /kg

  • Administration

    Administered via p.o.

Références

  • http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml900028r
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22389471/

Validation du produit par le client

Dr.Wang Wei from NanFang Hospital,

<p>Dose response curve of compound on melanoma cell lines.  Compound was dissolved in DMSO, added in a 5-fold dilution series, starting with 10 μM, and incubated for 72 hours.  Fluorescence was measured after 8 hours incubation in resazurin.  Data was normalized to DMSO (maximal viability) and Doxorubicin (minimum viability).</p>

, , One customer

<p>After starved in serum-free medium for 24 h, A549 cells incubated with the indicated concentrations of GSK2126458 for 3 h,followed by 20-minute stimolation of 100ng/ml EGF.</p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

A, Effects of AUY922 and GSK458 alone on pathways downstream of KRAS. Western blotting of EGFR, pEGFR, pMEK, MEK, pAKT, AKT, pERK, ERK, HSP70, cleaved (c)PARP, and pRSK levels in two PI3K inhibitor-resistant NSCLC cell lines following treatment with each drug. β-Actin was included as a loading control.

Données de [ , , Cancer Lett, 2017, 406:47-53 ]

De Selleck Omipalisib (GSK2126458) A été cité par 61 Publications

Depleting the action of EZH2 through PI3K-mTOR inhibition to overcome metastasis and immunotherapy resistance in triple-negative breast cancer [ Mol Cancer Ther, 2025, 10.1158/1535-7163.MCT-24-0693] PubMed: 40497697
Changes in Melanoma Cell Morphology Following Inhibition of Cell Invasion by Third-Generation mTOR Kinase Inhibitors [ Int J Mol Sci, 2025, 26(16)7770] PubMed: 40869090
Combined Omipalisib and MAPK Inhibition Suppress PDAC Growth [ Cancers (Basel), 2025, 17(7)1152] PubMed: 40227649
Trametinib sensitizes KRAS-mutant lung adenocarcinoma tumors to PD-1/PD-L1 axis blockade via Id1 downregulation [ Mol Cancer, 2024, 23(1):78] PubMed: 38643157
NKX2-5 regulates vessel remodeling in scleroderma-associated pulmonary arterial hypertension [ JCI Insight, 2024, 9(10)e164191] PubMed: 38652537
Characterizing heterogeneous single-cell dose responses computationally and experimentally using threshold inhibition surfaces and dose-titration assays [ NPJ Syst Biol Appl, 2024, 10(1):42] PubMed: 38637530
Analysis of hsa_circ_0136256 as a biomarker for fibrosis in systemic sclerosis [ BMC Biotechnol, 2024, 24(1):91] PubMed: 39538329
"Proteotranscriptomic analysis of advanced colorectal cancer patient derived organoids for drug sensitivity prediction" [ J Exp Clin Cancer Res, 2023, 42(1):8] PubMed: 36604765
PI3K/mTOR inhibitors promote G6PD autophagic degradation and exacerbate oxidative stress damage to radiosensitize small cell lung cancer [ Cell Death Dis, 2023, 14(10):652] PubMed: 37802999
Integrin-mediated electric axon guidance underlying optic nerve formation in the embryonic chick retina [ Commun Biol, 2023, 6(1):680] PubMed: 37391492

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