ITF-2357 (Givinostat) Hydrochloride Monohydrate

N° de catalogueS2170 Lot:S217003

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Données techniques

Formule

C24H27N3O4.HCl.H2O
Poids moléculaire 475.97 N° CAS 732302-99-7
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 95 mg/mL (199.59 mM)
Ethanol 3 mg/mL (6.3 mM)
Water Insoluble
In Vivo (Ajoutez les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Le Givinostat (ITF2357) est un puissant inhibiteur de l'HDAC pour les HD2, HD1B et HD1A du maïs avec une IC50 de 10 nM, 7,5 nM et 16 nM dans des tests sans cellules. Phase 2.
Cibles
HD1-B
(Cell-free assay)		 HD2
(Cell-free assay)		 HD1-A
(Cell-free assay)
7.5 nM 10 nM 16 nM
In vitro Dans les cellules mononucléaires du sang périphérique humain (PBMC) cultivées et stimulées par le LPS, l'ITF2357 réduit la libération de TNFα, IL-1α, IL-1β et IFNγ, avec une IC50 de 10-25 nM, respectivement. En utilisant la combinaison d'IL-12 et d'IL-18, l'ITF2357 réduit la production d'IFNγ et d'IL-6 avec une IC50 de 12,5-25 nM, indépendamment de la diminution d'IL-1 ou de TNFα. L'ITF2357 est cytotoxique dans les lignées cellulaires de myélome multiple (MM) (RPMI8226, NCI-H929, JJN3, KMS 11, KMS 12, KMS 18 et KMS 20) et les lignées cellulaires de leucémie myéloïde aiguë (AML) (HL-60, THP-1, U937, KASUMI, KG-1 et TF-1), avec une IC50 de 200 nM. L'ITF2357 active la voie apoptotique intrinsèque, régule à la hausse p21 et régule à la baisse Bcl-2 et Mcl-1. L'ITF2357 inhibe la production d'IL-6, de VEGF et d'IFNγ dans les cellules stromales mésenchymateuses (MSC) de 80 à 95 %. L'ITF2357 favorise la survie des cellules β dans des conditions inflammatoires. L'ITF2357 à des concentrations de 25 et 250 nM augmente la viabilité des cellules des îlots, améliore la sécrétion d'insuline, inhibe la libération de MIP-1α et MIP-2, réduit la production de NO et diminue les taux d'apoptose.
In Vivo L'ITF2357 (1-10 mg/kg) réduit le TNFα et l'IFNγ sériques induits par le LPS de plus de 50 % chez les souris. Les cytokines induites par l'anti-CD3 ne sont pas supprimées par l'ITF2357 dans les PBMC en circulation chez les souris. Dans l'hépatite induite par la concanavaline-A, l'ITF2357 (1 ou 5 mg/kg) réduit significativement les lésions hépatiques. L'ITF2357 (10 mg/kg) prolonge significativement la survie des souris immunodéficientes combinées sévères inoculées avec la lignée cellulaire AML-PS passée in vivo. Dans un modèle murin de traumatisme crânien fermé (TCC), l'ITF2357 (10 mg/kg) améliore la récupération neurocomportementale, diminue la dégénérescence neuronale, réduit le volume des lésions et induit l'apoptose gliale.
Caractéristiques Un inhibiteur puissant et oralement actif des histones désacétylases (HDACs).

Protocole (de référence)

Test kinase :[1]
  • Essai enzymatique pour l'activité inhibitrice des HDAC de composés synthétiques

    L'essai est réalisé en ajoutant 100 μL de substrat (2×105 cpm), 40 μL de tampon (50 mM Tris-HCl, pH 8,0, 750 mM NaCl, 5 mM PMSF, 50% glycérol) et 95 μL d'eau distillée à l'extrait cellulaire brut (5 μL). L'ITF2357 (50 μL) est ajouté pour tester l'inhibition des HDAC. Le mélange est incubé pendant une nuit à température ambiante et la réaction est stoppée par l'ajout de 50 μL d'une solution contenant 259 μL de HCl à 37% et 28 μL d'acide acétique dans 1 mL d'eau distillée. Les résidus [3H]acétyle libérés du substrat sont séparés par extraction organique avec 600 μL d'acétate d'éthyle, 200 μL de la phase organique sont ajoutés au liquide de scintillation standard, et la radioactivité est mesurée par un compteur bêta. L'inhibition des HDAC est exprimée comme la concentration inhibant 50% de l'activité de contrôle (en comparant la radioactivité des échantillons contenant des inhibiteurs à celle du contrôle contenant uniquement l'extrait cellulaire brut).
Test cellulaire :[1]
  • Lignées cellulaires

    peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)

  • Concentrations

    1 nM - 1 μM

  • Temps dincubation

    24 hours

  • Méthode

    After washing, the isolated PBMCs are resuspended in RPMI containing 5% FCS at 5×106/mL, added to a 50-mL conical polypropylene tube, and placed at 4 °C overnight. The PBMCs are resuspended the next morning and added to a 96-well flat microtiter plate (100 μL per well). ITF2357 is then added for inhibition studies, and the plates are incubated at 37 °C for 1 hour, after which the cells are stimulated with LPS or other stimulants in a final volume of 200 μL per well. The supernatants are removed after incubation at 37 °C for 24 hours, and frozen at -80 °C until assayed for cytokines.
Étude animale :[1]
  • Modèles animaux

    Mice. For LPS induction of serum cytokines: BALB/c; for anti-CD3-induced cytokines: CD1; for concanavalin A (Con A)-induced acute hepatitis: BALB/c or C57Bl6.

  • Dosages

    0.01-50 mg/kg

  • Administration

    By gavage in 100 μL water.

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16557334/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17637810/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21193899/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19723705/

Validation du produit par le client

Cells were treated with indicated HDAC inhibitors for 4 days and then cultured without drug for an additional 4 days. On day 8, HDAC inhibitors were added back to the culture for another 4 days. The percentage of GFP-positive cells was measured at days 4, 8 and 12. The concentrations of HDAC inhibitors used for the experiments are as follows: vorinostat, 1 uM; TsA, 200 nM; oxamflatin, 1 uM; scriptaid, 1 uM; belinostat, 200 nM; and givinostat, 200 nM. The fraction of GFP-positive cells was measured by flow cytometry at the indicated timepoints. The effect of HDAC inhibitors or anti-CD3 plus anti-CD28 antibodies over time was normalized to the effect of anti-CD3 plus anti-CD28 antibodies at day 2. Error bars represent SEM, n = 3. APHA, 3-(1-methyl-4-phenylacetyl-1H-2-pyrrolyl)-N-hydroxypropenamide.

Données de [ J Antimicrob Chemother , 2014 , 69(1), 28-33 ]

Representative confocal images of motor axons directly posterior to brains in third instar larvae co-expressing a synaptotagmin-e-GFP fusion protein (syt-eGFP) along with dTip60E431Q under the control of the pan neuronal elav-GAL4 driver reared on food treated with either no drug, ms-275, Givinostat.

Données de [ J Neurosci , 2013 , 33(17), 7535-47 ]

<p>Western blot analysis of acetylated histone and histone. 0-10μM ITF2357 was added.</p><div><div> </div></div><p> </p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

(e–h) Cytokine secretion. Pancreatic islets were isolated from 12-week (wk)-old non-diabetic, untreated diabetic or givinostat (Givi)-treated diabetic NOD-huCD3ε mice (after 3–4 weeks of treatment) (n = 5–9 per group). Islets were cultured at 37°C for 48 h and supernatant fractions were collected. Concentrations of (e) IL-1β, (f) IL-6, (g) TNF-α and (h) IL-10 were determined by ELISA; *p < 0.05.

Données de [ , , Diabetologia, 2018, 61(2):389-398 ]

De Selleck ITF-2357 (Givinostat) Hydrochloride Monohydrate A été cité par 32 Publications

Propionate functions as a feeding-state-dependent regulatory metabolite to counter pro-inflammatory signaling linked to nutrient load and obesity [ J Leukoc Biol, 2024, qiae006] PubMed: 38207130
Differentiation of crescent-forming kidney progenitor cells into podocytes attenuates severe glomerulonephritis in mice [ Sci Transl Med, 2022, 14(657):eabg3277] PubMed: 35947676
Landscape of immune-related signatures induced by targeting of different epigenetic regulators in melanoma: implications for immunotherapy [ J Exp Clin Cancer Res, 2022, 41(1):325] PubMed: 36397155
Dual Blockade of Misfolded Alpha-Sarcoglycan Degradation by Bortezomib and Givinostat Combination [ Front Pharmacol, 2022, 13:856804] PubMed: 35571097
Deep learning detects cardiotoxicity in a high-content screen with induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes [ Elife, 2021, 10e68714] PubMed: 34338636
Neuroprotective effects of some epigenetic modifying drugs' on Chlamydia pneumoniae-induced neuroinflammation: A novel model [ PLoS One, 2021, 16(11):e0260633] PubMed: 34847172
Prolonged unfolded protein reaction is involved in the induction of chronic myeloid leukemia cell death upon oprozomib treatment [ Cancer Sci, 2020, 112(1):133-143] PubMed: 33067904
Detection of Pathogenic Isoforms of IKZF1 in Leukemic Cell Lines and Acute Lymphoblastic Leukemia Samples: Identification of a Novel Truncated IKZF1 Transcript in SUP-B15 [ Cancers (Basel), 2020, 12(11)E3161] PubMed: 33126432
Combining DNMT and HDAC6 inhibitors increases anti-tumor immune signaling and decreases tumor burden in ovarian cancer. [ Sci Rep, 2020, 10(1):3470] PubMed: 32103105
Epigenetic Reprogramming with Antisense Oligonucleotides Enhances the Effectiveness of Androgen Receptor Inhibition in Castration-Resistant Prostate Cancer [ Cancer Res, 2018, 78(20):5731-5740] PubMed: 30135193

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