Fenebrutinib (GDC-0853)

N° de catalogueS8421 Lot:S842101

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Données techniques

Formule

C₃₇H₄₄N₈O₄

Poids moléculaire

664.80

N° CAS

1434048-34-6

Solubilité (25°C)*

In vitro

DMSO

8 mg/mL (12.03 mM)

Water

Insoluble

Ethanol

Insoluble

In Vivo (Ajoutez les solvants au produit individuellement et dans lordre.)

Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Validé par les laboratoires Selleck. Si vous avez besoin dajustements à cette formulation, contactez notre équipe commerciale pour des tests personnalisés.	0.400mg/ml (0.60mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 8 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Clear solution	5% DMSO 1 95% Corn oil Validé par les laboratoires Selleck. Si vous avez besoin dajustements à cette formulation, contactez notre équipe commerciale pour des tests personnalisés.	0.200mg/ml (0.30mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 4 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results.

* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description

Fenebrutinib (GDC-0853) est un inhibiteur puissant, sélectif et non-covalent de la bruton's tyrosine kinase (BTK) avec une valeur Ki de 0,91 nM pour Btk. Ce composé présente une sélectivité >100 fois supérieure à 3 cibles hors-cible (Bmx : 153 fois, Fgr : 168 fois, Src : 131 fois).

Cibles

BTK (Cell-free assay)	BTK C481R (Cell-free assay)	BTK C481S (Cell-free assay)	BTK T474M (Cell-free assay)	BTK T474I (Cell-free assay)
0.91 nM(Ki)	1.3 nM(Ki)	1.6 nM(Ki)	3.4 nM(Ki)	12.6 nM(Ki)

In vitro

Lorsqu'il est testé à 1 μM contre un large panel de dosages biochimiques de kinases humaines, Fenebrutinib (GDC-0853) n'inhibe que 3 des 286 kinases hors-cible. Sur la base des valeurs IC50 déterminées, la sélectivité pour Btk est >100 fois supérieure à chacune de ces 3 cibles hors-cible : Bmx (153 fois), Fgr (168 fois) et Src (131 fois). Ce composé bloque à la fois la signalisation B-cell BCR et monocyte FcγR. Dans un dosage enzymatique biochimique in vitro de Btk, il affiche un temps de résidence moyen avec Btk de 18,3 ± 2,8 heures. Il bloque l'autophosphorylation cellulaire de la Btk WT et du mutant C481S. Les cellules de LLC (leucémie lymphoïde chronique) traitées avec le GDC-0853 in vitro avant la stimulation du BCR démontrent des niveaux réduits de phosphorylation de BTK et une activation diminuée des cibles en aval, y compris PLCγ2, AKT et ERK. Il inhibe la transcription dépendante du NF-κB, réduit l'activation et altère la migration. Ce composé ne présente pas d'inhibition de l'EGFR et de l'ITK dans le système cellulaire et n'affecte pas l'activation du récepteur des cellules T.

In Vivo

Le Fenebrutinib (GDC-0853) présente une clairance modérée de 27,4 mL/min/kg et une excellente biodisponibilité (F=65 %) chez les rats ayant reçu 0,2 mg/kg par injection intrapéritonéale ou 1 mg/kg par voie orale. Sa clairance plasmatique est de 27,4 mL/min/kg, le volume de distribution (Vd) est de 5,42 L/kg et la demi-vie plasmatique (t_1/2) est de 2,2 h. Ce composé présente également des propriétés pharmacocinétiques favorables chez les chiens. La demi-vie de 3,8 heures (Cl_p 10,9 mL/min/kg, V_d 2,96 L/kg) et la biodisponibilité orale élevée (85 %) permettent également d'atteindre des expositions suffisantes dans les études de toxicologie chez le chien. Il est bien toléré chez les rats et les chiens et présente un profil de sécurité globalement favorable. Le GDC-0853 est utile dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et d'autres maladies auto-immunes médiées par les cellules B ou myéloïdes. Dans une étude à dose unique ascendante (SAD) (0,5 mg à 600 mg) et une étude à doses multiples ascendantes (MAD) pendant 14 jours (250 mg BID à 500 mg QD), il est très bien toléré sans événements indésirables graves, sans signaux de sécurité et sans toxicités limitant la dose. Il est bien absorbé et présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose. Chez les rats Sprague-Dawley (SD), l'administration de ce composé et d'autres inhibiteurs de BTK structurellement divers pendant 7 jours ou plus provoque des lésions pancréatiques consistant en une hémorragie multifocale centrée sur les îlots, une inflammation, une fibrose et des macrophages chargés de pigment avec une atrophie, une dégénérescence et une inflammation adjacentes des cellules acinaires exocrines lobulaires. Des résultats similaires ne sont pas observés chez les souris ou les chiens à des expositions beaucoup plus élevées.

Protocole (de référence)

Test kinase :^{^[1]}	Sélectivité des kinases La sélectivité de la kinase Fenebrutinib (GDC-0853) est évaluée à une concentration de 1 5M dans un panel allant jusqu'à 287 essais d'activité et de liaison de kinases humaines recombinantes, y compris les kinases à tyrosine cytoplasmiques et réceptrices, les kinases à sérine/thréonine et les kinases lipidiques. Les essais d'activité kinase mesurent la phosphorylation des peptides ou la production d'ADP tandis que les essais de liaison surveillent le déplacement des sondes de liaison au site ATP. Les concentrations d'ATP utilisées dans les essais d'activité sont généralement comprises dans un facteur de 2 par rapport à la valeur de la constante de Michaelis apparente (Km^app) déterminée expérimentalement pour chaque kinase, tandis que les concentrations de traceurs de liaison compétitifs utilisées dans les essais de liaison sont généralement comprises dans un facteur de 3 par rapport aux valeurs de la constante de dissociation (Kd) déterminées expérimentalement. Ce composé est testé en double contre chaque kinase et les valeurs moyennes de % d'inhibition sont rapportées. Pour les kinases qui sont inhibées à près ou plus de 80 % à la concentration testée, des titrages d'inhibiteur à 10 points utilisant les mêmes essais sont effectués afin de déterminer les concentrations d'inhibiteur qui ont causé 50 % d'inhibition (IC50).
Test cellulaire :^{^[3]}	Lignées cellulaires CLL cells Concentrations 1 μM Temps dincubation 48 hours Méthode Cells are treated with 1 µM Fenebrutinib (GDC-0853) for 48 hours and measured for viability by flow cytometry.
Étude animale :^{^[2]}	Modèles animaux Sprague-Dawley, Wistar-Han and Fischer-344 rats (6 to 12 weeks old) Dosages 5 or 10 mL/kg Administration p.o.

Références

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29457982/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27821712/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30018078/

De Selleck Fenebrutinib (GDC-0853) A été cité par 4 Publications

Assessment of the effects of Syk and BTK inhibitors on GPVI-mediated platelet signaling and function [ Am J Physiol Cell Physiol, 2021, 320(5):C902-C915]	PubMed: 33689480
CD81 knockout promotes chemosensitivity and disrupts in vivo homing and engraftment in acute lymphoblastic leukemia [ Blood Adv, 2020, 4(18):4393-4405]	PubMed: 32926125
Effects of Inhibitors against Syk-BTK-PI3K Signaling on Platelet Function [ ScholarsArchive@OSU, 2020, 51]	PubMed: N/A
Effects of Inhibitors against Syk-BTK-PI3K Signaling on Platelet Function [ ScholarsArchive@OSU, 2020, None]	PubMed: None

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