Fasudil (HA-1077) Hydrochloride

Le Fasudil est une classe d'antagonistes calciques. Le Fasudil produit une inhibition compétitive de la contraction de l'aorte de lapin dépolarisée induite par le Ca²⁺. Le Fasudil est capable d'inhiber les réponses contractiles au KCl, à la phényléphrine (PHE) et à la prostaglandine (PG) F2a. [2]

Le Fasudil présente également des actions vasodilatatrices par inhibition de la contraction des bandes spirales induite par la 5-hydroxytryptamine, la noradrénaline, l'histamine, l'angiotensine et la dopamine. [3]

Le Fasudil induit une désorganisation des fibres de stress d'actine et une inhibition de la migration cellulaire. [4]

Le Fasudil inhibe la propagation des cellules stellaires hépatiques, la formation de fibres de stress et l'expression de l'α-SMA avec une suppression concomitante de la croissance cellulaire, mais n'induit pas l'apoptose. Le Fasudil supprime la phosphorylation de ERK1/2, JNK et p38 MAPK induite par le LPA. [5]

L'injection intracoronaire de Fasudil à des chiens (30 μg i.a.) produit une augmentation d'environ 50% du CBF. Le Fasudil (0,01, 0,03, 0,1 et 0,3 mg/kg, bolus, i.v.) diminue de manière dose-dépendante le MBP et augmente la FC, le VBF, le CBF, le RBF et le FBF. Une dose totale de 1,0 ng/mL de Fasudil augmente le débit cardiaque. L'infusion intraveineuse de Fasudil produit une chute significative du MBP, de la pression systolique ventriculaire gauche et de la résistance périphérique totale avec une augmentation de la FC et du débit cardiaque, mais sans changements significatifs de la pression auriculaire droite, du dP/dt ou du travail ventriculaire gauche par minute chez les chiens. [3]

L'administration de Fasudil présente des effets protecteurs sur les maladies cardiovasculaires et réduit l'activation de JNK et atténue la translocation mitochondriale-nucléaire d'AIF en cas de lésion ischémique. [6]

L'administration orale de Fasudil (une dose de 100 mg/kg/jour) réduit significativement l'incidence et le score clinique maximal moyen de l'EAE chez des souris SJL/J immunisées avec PLP p139-151. Le traitement des souris avec Fasudil supprime la réponse proliférative des splénocytes à l'antigène. L'administration orale de Fasudil diminue l'inflammation, la démyélinisation, la perte axonale et la positivité APP dans la moelle épinière des souris traitées au Fasudil. [7]

• Dosage de l'activité de la protéine kinase dépendante de l'AMP cyclique

  L'activité de la protéine kinase dépendante de l'AMP cyclique est dosée dans un mélange réactionnel contenant, dans un volume final de 0,2 mL, 50 mM Tris-HCl (pH 7,0), 10 mM acétate de magnésium, 2 mM EGTA, 1 μM d'AMP cyclique ou en l'absence d'AMP cyclique, 3,3 à 20 μM de [r-³²P] ATP (4×10⁵ c.p.m.), 0,5 μg de l'enzyme, 100 μg d'histone H₂B et le composé. Le mélange est incubé à 30 ℃ pendant 5 min. La réaction est arrêtée par l'ajout de 1 mL d'acide trichloroacétique à 20% glacé après l'ajout de 500 μg d'albumine sérique bovine comme protéine porteuse. L'échantillon est centrifugé à 3000 tr/min pendant 15 min, le culot est remis en suspension dans une solution d'acide trichloroacétique à 10% glacée et le cycle de centrifugation-remise en suspension est répété trois fois. Le culot final est dissous dans 1 mL de NaOH 1 N et la radioactivité est mesurée avec un compteur à scintillation liquide.

• Modèles animaux

  Mongrel dogs

• Dosages

  0.01, 0.03, 0.1 and 0.3 mg/kg

• Administration

  i.v.