Doramapimod (BIRB 796)

N° de catalogueS1574 Lot:S157405

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Données techniques

Formule

C31H37N5O3
Poids moléculaire 527.66 N° CAS 285983-48-4
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (189.51 mM)
Ethanol 100 mg/mL (189.51 mM)
Water Insoluble
In Vivo (Ajoutez les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Le Doramapimod (BIRB 796) est un inhibiteur pan-p38 MAPK avec une IC50 de 38 nM, 65 nM, 200 nM et 520 nM pour p38α/β/γ/δ dans les essais acellulaires. Il se lie à p38α avec une Kd de 0,1 nM dans les cellules THP-1, montrant une sélectivité 330 fois supérieure par rapport à JNK2, une faible inhibition pour c-RAF, Fyn et Lck, et une inhibition insignifiante d'ERK-1, SYK, IKK2.
Cibles
JNK2 c-RAF Fyn p38α
(Cell-free assay)		 p38α
0.1 nM(Kd) 38 nM
In vitro

Doramapimod (BIRB 796) ne montre pas d'inhibition significative de ERK-1, SYK, IKK2β, ZAP-70, de la kinase du récepteur EGF, HER2, de la protéine kinase A (PKA), PKC, PKC-α, PKC-β (I et II) et PKC-γ. Ce composé améliore considérablement l'affinité de liaison en formant une liaison hydrogène entre l'oxygène de la morpholine et le domaine de liaison à l'ATP de p38α. Il représente l'un des inhibiteurs les plus puissants et les plus lentement dissociés contre la p38 MAP kinase humaine connus à ce jour.

Il inhibe puissamment c-Raf-1 et Jnk2α2 avec des IC50 de 1,4 et 0,1 nM, respectivement.

BIRB796 inhibe également l'activité et l'activation de SAPK3/p38γ à une concentration plus élevée que pour p38α. Il bloque la phosphorylation induite par le stress de la protéine d'échafaudage SAP97, qui est un substrat physiologique de SAPK3/p38γ. Ce composé bloque l'activation et l'activité de JNK1/2 dans les cellules HEK293, tout en n'inhibant pas l'activation et l'activité d'ERK1/ERK2 dans les cellules Hela. De plus, la liaison de BIRB796 aux p38 MAPKs ou JNK1/2 altère leur phosphorylation par les kinases en amont MKK6 ou MKK4 plutôt que d'améliorer leur déphosphorylation.

Il bloque la phosphorylation basale et l'up-régulation de p38 MAPK et Hsp27, améliorant ainsi la cytotoxicité et l'activation de la caspase. Ce composé diminue la sécrétion d'IL-6 et de VEGF dans les BMSCs déclenchée par le TNF-α et le TGF-β1.

Il possède un échafaudage pyrazole qui place un groupe t-butyle lipophile dans le site de sélectivité inférieur et un cycle tolyle dans le site de sélectivité supérieur. Ce composé inhibe également B-Raf et Abl avec des IC50 de 83 nM et 14,6 μM, respectivement.

In Vivo

Le Doramapimod (BIRB 796) (30 mg/kg) inhibe 84% du TNF-α chez les souris stimulées par le LPS et démontre son efficacité dans un modèle murin d'arthrite induite par le collagène établie.

Ce composé présente de bonnes performances pharmacocinétiques même après administration orale chez la souris.

Caractéristiques Le premier inhibiteur de p38 MAPK à être testé dans un essai clinique de phase III.

Protocole (de référence)

Test kinase :

[6]
  • Procédures pour l'essai cellulaire THP-1 pour l'inhibition de la production de TNF-α stimulée par le LPS

    Les cellules THP-1 sont pré-incubées en présence et en l'absence de Doramapimod (BIRB 796) pendant 30 min. Le mélange cellulaire est stimulé avec du LPS (1 μg/mL final) et l'incubation est poursuivie pendant la nuit (18-24 heures) comme ci-dessus. Le surnageant est analysé pour le TNF-α humain par un ELISA disponible dans le commerce. Les données sont combinées et analysées par régression non linéaire en utilisant un modèle logistique à trois paramètres pour obtenir une valeur EC50. Ce composé est analysé dans chaque expérience et les intervalles de confiance à 95 % pour l'EC50 sont compris entre 16 et 22 nM.
Étude animale :

[2]
  • Modèles animaux

    Collagen-induced arthritis in female Balb/c mice

  • Dosages

    1 mg/kg (intravenous) or 10 mg/kg (oral)

  • Administration

    Intravenous injection or by oral

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11896401/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12086485/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15755732/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17173546/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20621496/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14561087/

Validation du produit par le client

Effect of blockade of p38 or MEK on MK2 activation following TLR stimulation in moDC. MoDC were pre-treated with p38 inhibitors SB203580 10 mM (S), BIRB0796 (B) 0.1 or 1.0 mM or MEK inhibitor UO126 10 mM (U) for 1hr followed by poly I:C/R848 stimulation for 30 min then Western blotted for p-MK2 with β-actin loading control.

Données de [ Int J Cancer , 2014 , 134(3), 575-86 ]

Inhibition of p38 MAPK activity prevents induction of autophagy by glucose. NIH 3T3 cells were incubated in KH medium without glucose in the presence of the p38 MAPK inhibitor BIRB796 (50 nM, middle panels). After 30 min, glucose (10 mM) and lysosomal inhibitors were added to the indicated samples and cells were further incubated for 2 h. Cell lysates were collected and processed for SDS/PAGE. LC3 levels were detected and actin served as a loading control. The values shown in the histograms represent means盨.D. from three independent experiments with the LC3-II levels normalized to actin and expressed as a percentage of the values of KH medium without glucose. *P<0.05. Glc, glucose; w/o, without.

Données de [ Biochem J , 2014 , 449(2), 497-506 ]

Lympho-myeloid potential assessed by FACS analysis of human CD19 (B-lymphoid cells) and CD33/CD15 (myeloid cells) in bone marrow of NSG recipient mice, 17 weeks after transplantation. Each plot represents an animal from the experiment presented in panel.

Données de [ Blood , 2012 , 119(26), 6255-8 ]

A p38α/ERK crosstalk exists in CRC cells and tissues. Use of a structurally and functionally different p38α inhibitor (BIRB-796) confirms ERK1/2 phospho-activation. Using BIRB-796 for up to 72 h triggers MEK-ERK1/2 signaling in HT-29 cells.

Données de [ Cancer Lett , 2012 , 324(1), 98-108 ]

De Selleck Doramapimod (BIRB 796) A été cité par 133 Publications

First-in-class ultralong-target-residence-time p38α inhibitors as a mitosis-targeted therapy for colorectal cancer [ Nat Cancer, 2025, 6(2):259-277] PubMed: 39820127
p38 mediated ACSL4 phosphorylation drives stress-induced esophageal squamous cell carcinoma growth through Src myristoylation [ Nat Commun, 2025, 16(1):3319] PubMed: 40195298
Heparan sulfate regulates myofibroblast heterogeneity and function to mediate niche homeostasis during alveolar morphogenesis [ Nat Commun, 2025, 16(1):1834] PubMed: 39979343
Inhibition of DEK restores hematopoietic stem cell function in Fanconi anemia [ J Exp Med, 2025, 222(3)e20241248] PubMed: 39836085
Drug screening in 3D microtumors reveals DDR1/2-MAPK12-GLI1 as a vulnerability in cancer-associated fibroblasts [ Cell Rep Med, 2025, S2666-3791(25)00430-6] PubMed: 40975064
Tumor cell-released autophagosomes (TRAPs) induce PD-L1-decorated NETs that suppress T-cell function to promote breast cancer pulmonary metastasis [ J Immunother Cancer, 2024, 12(6)e009082] PubMed: 38926151
Vitamin D3 inhibits p38 MAPK and senescence-associated inflammatory mediator secretion by senescent fibroblasts that impacts immune responses during ageing [ Aging Cell, 2024, e14093.] PubMed: 38287646
Lack of p38 activation in T cells increases IL-35 and protects against obesity by promoting thermogenesis [ EMBO Rep, 2024, 10.1038/s44319-024-00149-y] PubMed: 38730210
Cetylpyridinium chloride triggers paraptosis to suppress pancreatic tumor growth via the ERN1-MAP3K5-p38 pathway [ iScience, 2024, 27(8):110598] PubMed: 39211547
Reporter cell lines to screen for inhibitors or regulators of the KRAS-RAF-MEK1/2-ERK1/2 pathway [ Biochem J, 2024, 481(6):405-422] PubMed: 38381045

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