CH5132799

N° de catalogueS2699 Lot:S269901

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Données techniques

Formule

C15H19N7O3S
Poids moléculaire 377.42 N° CAS 1007207-67-1
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO Insoluble
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Le CH5132799 (MEN1611, PA799) inhibe les PI3K de classe I, en particulier PI3Kα avec une IC50 de 14 nM ; ce composé est moins puissant pour PI3Kβδγ, tout en étant sensible dans les lignées cellulaires avec des mutations PIK3CA. Phase 1.
Cibles
PI3Kα PI3Kγ PI3Kβ PI3Kδ
14 nM 36 nM 0.12 μM 0.50 μM
In vitro Le CH5132799 inhibe sélectivement les PI3K de classe I, PI3Kα (IC50 = 0,014 μM), PI3Kβ (IC50 = 0,12 μM), PI3Kδ (IC50 = 0,50 μM), PI3Kγ (IC50 = 0,036 μM), mais montre moins d'inhibition des PI3K de classe II, de la PI3k de classe III et du mTOR et également aucune activité inhibitrice (IC50 > 10 μM) contre 26 protéines kinases. Ce composé présente davantage d'activités inhibitrices contre PI3Kα avec les mutations oncogènes E542K (IC50 = 6,7 nM), E545K (IC50 = 6,7 nM) et H1047R (IC50 = 5,6 nM) que le PI3Kα de type sauvage. Ce produit chimique a traité les cellules de cancer du sein KPL-4, qui hébergent la mutation PIK3CA, la phosphorylation d'Akt et ses substrats directs, PRAS40 et FoxO1/3a, et la phosphorylation des facteurs en aval, y compris S6K, S6 et 4E-BP1, sont efficacement supprimées. Les lignées cellulaires cancéreuses hébergeant des mutations PIK3CA sont significativement sensibles à ce composé Dans les lignées cellulaires tumorales humaines avec activation de la voie PI3K par mutation, il montre une activité antiproliférative puissante [HCT116(CRC): IC50 = 0,20 lM, KPL-4(BC):13 IC50 = 0,032 lM, T-47D(BC): IC50 = 0,056 lM, SK-OV-3(Ovarian): IC50 = 0,12 lM]. Il supprime efficacement la phosphorylation d'AKT dans les cellules KPL-4.
In Vivo CH5132799 montre une puissante activité antitumorale in vivo dans plusieurs modèles de xénogreffes différents avec des mutations PIK3CA. Ce composé surmonte l'activation d'Akt médiatisée par l'inhibition de mTORC1 et la repousse de la tumeur xénogreffée par une administration à long terme d'évérolimus. C'est un candidat clinique qui montre une excellente biodisponibilité orale (BA) (101% chez la souris), une stabilité microsomale hépatique humaine et une activité antitumorale in vivo dans le modèle de xénogreffe PC-3 (TGI : 101% à 25 mg/kg, po, q.d. × 11 jours). Ce produit chimique présente une bonne BA orale chez la souris, le rat, le singe et le chien (F : 54,2-101%). Dans un modèle de xénogreffe de cancer du sein humain (KPL-4 : PI3Ka H1047R) chez la souris, le traitement oral avec ce composé (12,5 mg/kg, q.d.) montre une forte régression tumorale. La forte régression est maintenue pendant les 6 semaines d'administration, même selon un schéma posologique intermittent (q.d., 2 semaines on/1 semaine off ; q.d., 5 jours on/2 jours off), suggérant qu'un schéma d'administration flexible peut être applicable en clinique.

Protocole (de référence)

Test kinase :

[1]
  • Essai PI3K

    Les mutants E542K, E545K et H1047R de PI3Kα sont préparés par une réaction en chaîne par polymérase à extension chevauchante. Les mutants de PI3Kα marqués à la glutathion S-transférase et le p85α marqué His sont co-exprimés avec le système d'expression Baculovirus BAC-TO-BAC. Les activités inhibitrices de ce composé sur PI3Kα (p110α/p85α), PI3Kβ(p110β/p85α), PI3Kδ (p110δ/p85α), PI3Kγ (p110γ), PI3KC2α, PI3KC2β, Vps34 et les mutants de PI3Kα sont déterminées à l'aide du kit Adapta Universal Kinase Assay. La fluorescence résolue dans le temps est mesurée avec un lecteur de microplaques EnVision HTS. Les valeurs d'IC50 sont calculées à l'aide de XLfit.
Test cellulaire :

[1]
  • Lignées cellulaires

    various cancer cell lines belonging to 4 types of cancer—breast, ovarian, prostate, and endometrial cancer—in which the PIK3CA mutation and PTEN deficiency are frequently found and in which RAS/RAF is rarely mutated

  • Concentrations

    0 - 10μM

  • Temps dincubation

    4 days

  • Méthode

    The cell lines are added to the wells of 96-well plates containing 0.076 to 10,000 nM CH5132799 and incubated at 37 °C. After 4 days of incubation, Cell Counting Kit-8 solution is added and, after incubation for several more hours, absorbance at 450 nm is measured with Microplate-Reader iMark. The antiproliferative activity is calculated by the formula (1- T/C) × 100 (%), in which T and C represent absorbance at 450 nm of the cells treated with this compound (T) and that of untreated control cells (C). The IC50 values are calculated by using Microsoft Excel 2007.
Étude animale :

[1]
  • Modèles animaux

    A total of 4 × 106 to 1.2 × 107 cells are injected subcutaneously into the right flank of female BALB-nu/nu mice.

  • Dosages

    0.39, 0.78, 1.56, 3.13, 6.25, 12.5 and 25 mg/kg

  • Administration

    Orally administered once a day.

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21558396/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21316229/

Validation du produit par le client

Effect of selected compounds on MLC phosphorylation induced by 2-AG. Washed platelets (1.0 x 10<sup>9</sup> platelets/mL) were preincubated at 37 ℃ for 10 min with saline or 20 uM LY294002 (L), 10 uM CH5132799 (C), 10 uM TGX221 (T), 10 uM MK2206 (M), 20 uM Y27632 (Y), 1 uM PIK-75 (P), 1 U/mL apyrase (AP), 5 uM AS252424 (AS), 1 uM IC87114 (IC) and then stimulated for 30 s with 10 uM 2-AG. At the end of incubation suitable aliquots were immunoblotted with anti-p-MLC (thr18/ser19) as detailed in Methods. Blot is representative of four independent experiments.

Données de [ Biochimie , 2014 , 105, 182-91 ]

<p>A549 cell was trypsinized and plated at 50% confluence in DMEM. 16 hours later, CH5132799 was added at final concentrations of 0, 1, 5, 10 and 20uM. Another 24 hours later, cells were harvested in RIPA with protease and phosphatase inhibitor cocktail. Total protein concentration was measured by BCA method. Lysates equivalent to 20ug total protein were subject to Western Blot, using total- AKT, pS473-AKT and beta-actin (internal control) antibodies.</p>

,

De Selleck CH5132799 A été cité par 4 Publications

Examining PI3K-signaling-dependent regulation of lens organelle free zone formation via immunolocalization and immunoblotting in chick embryos [ STAR Protoc, 2023, 10.1016/j.xpro.2023.102569] PubMed: 37713308
Examining PI3K-signaling-dependent regulation of lens organelle free zone formation via immunolocalization and immunoblotting in chick embryos [ STAR Protoc, 2023, 4(4):102569] PubMed: 37713308
Effect of 2-arachidonoylglycerol on myosin light chain phosphorylation and platelet activation: The role of phosphatidylinositol 3 kinase/AKT pathway [Signorello MG et al. Biochimie, 2014, 105:182-91] PubMed: 25068972
A chemical biology approach identified PI3K as a potential therapeutic target for neurofibromatosis type 2. [Petrilli AM, et al. Am J Transl Res, 2014, 6(5):471-493] PubMed: 25360213

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