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In Vivo (Ajoutez les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension
15% Captisol
Validé par les laboratoires Selleck. Si vous avez besoin dajustements à cette formulation, contactez notre équipe commerciale pour des tests personnalisés.
10.000mg/ml
(19.33mM)
Taking the 1 mL working solution as an example, take 10 mg of this product, add it to 1 ml of 15% Captisol clear solution, and mix evenly to form a uniform suspension. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble. * Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre. * Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)
Préparation des solutions mères
Activité biologique
Description
Agerafenib (CEP-32496) est un inhibiteur très puissant de BRAF(V600E/WT) et de c-Raf avec un Kd de 14 nM/36 nM et 39 nM, respectivement. Il montre également une activité puissante contre Abl-1, c-Kit, Ret (c-Ret), PDGFRβ et VEGFR2, mais a une affinité insignifiante pour MEK-1, MEK-2, ERK-1 et ERK-2. Ce composé est actuellement en essais cliniques de phase 1/2.
Agerafenib (CEP-32496) inhibe la prolifération des cellules A375 (BRAFV600E) avec une CE50 de 78 nM. Il présente une cytotoxicité plus sensible pour les lignées cellulaires tumorales (A375, SK-MEL-28, Colo-205, Colo-679 et HT-144) exprimant le BRAF mutant que celles exprimant le BRAF de type sauvage (HCT116, Hs578T, LNCaP, DU145 et PC-3). Ce composé inhibe la phosphorylation de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAP)/kinase régulée par le signal extracellulaire (ER) (MEK) (pMEK) dans les lignées cellulaires de mélanome humain (A375) et de cancer colorectal (Colo-205) avec des valeurs d'IC50 de 78 nM et 60 nM, respectivement.
In Vivo
Agerafenib (CEP-32496) présente une bonne stabilité dans les préparations microsomales hépatiques de souris, de chiens, de singes et d'humains avec des valeurs de clairance intrinsèque mesurées de <23 (μL/min)/mg et une t1/2 > 60 min dans tous les essais. Ce composé (30 mg/kg, par voie orale, BID) entraîne une stase tumorale et une incidence de 40% de régressions tumorales partielles (RP) dans le modèle de xénogreffe de souris Colo-205, tandis que le groupe à dose de 100 mg/kg présente à la fois une stase tumorale et une incidence de 80% de RP. Il (30 mg/kg, par voie orale, BID) entraîne une inhibition de 50% et 75% du pMEK normalisé dans les lysats tumoraux aux points de temps de 2 heures et 6 heures après la dose, respectivement, tandis qu'une dose de 55 mg/kg entraîne une inhibition de 75% à 57% du pMEK de 2 heures à 10 heures après l'administration dans le modèle de xénogreffe de souris Colo-205. Il est biodisponible par voie orale chez plusieurs espèces précliniques (>95% chez les rats, les chiens et les singes). Ce composé (100 mg/kg) entraîne une inhibition du pMEK et du pERK et une stase et des régressions tumorales soutenues dans les xénogreffes de carcinome du côlon BRAF(V600E) chez des souris nues.
Caractéristiques
Forte affinité de liaison pour la mutation BRAF (V600E) et le c-Raf apparenté, mais pas d'affinité significative pour les autres kinases de la voie MAPK.
Les kinases sont produites affichées sur le phage T7 ou par expression dans les cellules HEK-293 et marquées avec de l'ADN. Les réactions de liaison sont effectuées à température ambiante pendant 1 heure, et la fraction de kinase non liée au composé testé est déterminée par capture avec un ligand d'affinité immobilisé et quantification par PCR quantitative. Chaque kinase est testée individuellement contre Agerafenib (CEP-32496). Les valeurs de Kd pour ce composé sont déterminées en utilisant onze dilutions en série de 3 fois et présentées comme les valeurs moyennes d'expériences réalisées en double. La variabilité entre les valeurs individuelles est inférieure à 2 fois.
Cells are seeded at 104 cells per well in DMEM with 10% fetal calf serum and allowed to attach. After washing with PBS, the cells are switched to DMEM with 0.5% of serum and incubated overnight. Agerafenib (CEP-32496) is then added at various concentrations with a final DMSO concentration of 0.5% and incubated for 72 h. At the end of incubation, a Cell Titer Blue is added per instructions, and incubation is continued for 3 hours. Remaining viable cells are quantified by measuring the strength of the fluorescence signal using SoftMax Pro (excitation at 560 nm and emission at 590 nm). IC50 values are derived using a 9-point curve fitted with Igor Pro and are presented as mean values from experiments performed in duplicate. Variability between individual values is less than 2-fold.
De Selleck Agerafenib (CEP-32496) A été cité par 6 Publications
Novel Human-Derived RET Fusion NSCLC Cell Lines Have Heterogeneous Responses to RET Inhibitors and Differential Regulation of Downstream Signaling
[ Mol Pharmacol, 2021, 99(6):435-447]
RET inhibition in novel patient-derived models of RET-fusion positive lung adenocarcinoma reveals a role for MYC upregulation
[ Dis Model Mech, 2020, dmm.047779]
Comparative analysis of the phototoxicity induced by BRAF inhibitors and alleviation through antioxidants.
[ Photodermatol Photoimmunol Photomed, 2019, 10.1111/phpp.12520]
TLR7/8-agonist-loaded Nanoparticles Promote the Polarization of Tumour-Associated Macrophages to Enhance Cancer Immunotherapy
[ Nat Biomed Eng, 2018, 2(8):578-588]
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