Lifirafenib (BGB-283)

N° de catalogueS7926 Lot:S792601

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Données techniques

Formule

C25H17F3N4O3
Poids moléculaire 478.42 N° CAS 1446090-79-4
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 95 mg/mL (198.57 mM)
Ethanol 95 mg/mL (198.57 mM)
Water Insoluble
In Vivo (Ajoutez les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5%DMSO 40%PEG300 5%Tween80 50%ddH2O

Validé par les laboratoires Selleck. Si vous avez besoin dajustements à cette formulation, contactez notre équipe commerciale pour des tests personnalisés.

 2.300mg/ml (4.81mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 46 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
Clear solution
5% DMSO 95% Corn oil

Validé par les laboratoires Selleck. Si vous avez besoin dajustements à cette formulation, contactez notre équipe commerciale pour des tests personnalisés.

 0.790mg/ml (1.65mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 15.8 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Le Lifirafenib (BGB-283, Beigene-283) inhibe puissamment les kinases de la famille RAF et les activités de l'EGFR dans des essais biochimiques, avec des valeurs IC50 de 23, 29 et 495 nM pour le domaine kinase BRAFV600E recombinant, l'EGFR et le mutant EGFR T790M/L858R.
Cibles
WT A-RAF
(Cell-free assay)		 C-RAF (Y340/341D)
(Cell-free assay)		 BRAF(V600E)
(Cell-free assay)		 EGFR
(Cell-free assay)		 BRAF WT
(Cell-free assay)		 Voir plus
1 nM 7 nM 23 nM 29 nM 32 nM
In vitro

Le Lifirafenib (BGB-283) inhibe puissamment la phosphorylation d'ERK activée par BRAFV600E et la prolifération cellulaire in vitro. Il démontre une cytotoxicité sélective et inhibe préférentiellement la prolifération des cellules cancéreuses hébergeant une mutation/amplification de BRAFV600E et EGFR. Dans les lignées cellulaires de cancer colorectal BRAFV600E, ce composé inhibe efficacement la réactivation de l'EGFR et la prolifération cellulaire médiatisée par l'EGFR. Il démontre une cytotoxicité sélective envers les lignées cellulaires hébergeant des mutations BRAFV600E ou EGFR. Dans les cellules A431, il inhibe l'autophosphorylation de l'EGFR induite par l'EGF sur Tyr1068 de manière dose-dépendante. Dans les cellules de cancer colorectal WiDr, il a été démontré qu'il est capable d'inhiber l'activation par rétroaction de la signalisation EGFR et d'atteindre une inhibition soutenue de pERK.
In Vivo

Le traitement par Lifirafenib (BGB-283) conduit à une inhibition de la croissance tumorale dose-dépendante, accompagnée de régressions tumorales partielles et complètes dans des xénogreffes tumorales colorectales humaines dérivées de lignées cellulaires et primaires portant la mutation BRAFV600E. Il est très efficace dans les modèles de xénogreffes de cancer colorectal BRAF(V600E), y compris HT29, Colo205, et deux xénogreffes tumorales primaires hébergeant la mutation BRAFV600E. De plus, ce composé montre une efficacité convaincante dans un modèle de xénogreffe WiDr où la réactivation de l'EGFR est induite lors de l'inhibition de BRAF. Il induit une régression tumorale dans HCC827 mais pas dans la xénogreffe A431. Le BGB-283 inhibe la phosphorylation d'ERK1/2 et de l'EGFR et affiche une puissante activité antitumorale dans les xénogreffes tumorales WiDr. Il inhibe puissamment la phosphorylation de MEK et d'ERK et l'expression de DUSP6 in vivo lorsqu'il est administré de manière répétée. Il n'y a pas de différence détectable sur la phosphorylation d'AKT.

Protocole (de référence)

Test cellulaire :

[1]
  • Lignées cellulaires

    A375 cells

  • Concentrations

    0.03, 1, 10 μM

  • Temps dincubation

    3 days

  • Méthode

    The number of cells seeded per well of a 96-well plate is optimized for each cell line to ensure logarithmic growth over the 3 days treatment period. Cells are left to attach for 16 hours and then treated with a 10-point dilution series of Lifirafenib (BGB-283) in duplicate. Following a 3-day exposure to the compound, a volume of CellTiter-Glo reagent equal to the volume of cell culture medium present in each well is added. Mixture is mixed on an orbital shaker for 2 minutes to allow cell lysing, followed by 10 minutes incubation at room temperature to allow development and stabilization of luminescent signal. Luminescent signal is measured
Étude animale :

[1]
  • Modèles animaux

    NOD/SCID and BALB/c nude mice

  • Dosages

    2.5 to 30 mg/kg

  • Administration

    p.o.

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26208524/

De Selleck Lifirafenib (BGB-283) A été cité par 6 Publications

BRAFΔβ3-αC in-frame deletion mutants differ in their dimerization propensity, HSP90 dependence, and druggability [ Sci Adv, 2023, 9(35):eade7486] PubMed: 37656784
NOTCH signaling limits the response of Low Grade Serous Ovarian Cancers to MEK inhibition [ Mol Cancer Ther, 2022, MCT-22-0004] PubMed: 36198031
Multiple Low Dose Therapy as an Effective Strategy to Treat EGFR Inhibitor-Resistant NSCLC Tumours [ Nat Commun, 2020, 11(1):3157] PubMed: 32572029
Low-Dose Vertical Inhibition of the RAF-MEK-ERK Cascade Causes Apoptotic Death of KRAS Mutant Cancers [ Cell Rep, 2020, 31(11):107764] PubMed: 32553168
Genetic Heterogeneity of BRAF Fusion Kinases in Melanoma Affects Drug Responses. [ Cell Rep, 2019, 29(3):573-588] PubMed: 31618628
A novel anti-melanoma SRC-family kinase inhibitor. [ Oncotarget, 2019, 10(23):2237-2251] PubMed: 31040916

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