Xevinapant (AT406)

N° de catalogueS2754 Lot:S275401

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Données techniques

Formule

C32H43N5O4
Poids moléculaire 561.71 N° CAS 1071992-99-8
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (178.02 mM)
Ethanol 100 mg/mL (178.02 mM)
Water Insoluble
In Vivo (Ajoutez les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Xevinapant (AT406, ARRY-334543, Debio1143, SM-406) est un puissant mimétique de Smac et un antagoniste de IAP (inhibiteur de la protéine d'apoptose via E3 ubiquitin ligase), se liant à XIAP-BIR3, cIAP1-BIR3 et cIAP2-BIR3 avec des Ki de 66,4 nM, 1,9 nM et 5,1 nM, avec des affinités 50 à 100 fois plus élevées que le peptide Smac AVPI. Phase 1.
Cibles
cIAP1-BIR3
(cell-free assay)		 cIAP2-BIR3
(cell-free assay)		 XIAP-BIR3
(cell-free assay)
1.9 nM(Ki) 5.1 nM(Ki) 66.4 nM(Ki)
In vitro L'AT-406 est un mimétique de Smac et semble imiter fidèlement le peptide AVPI dans les liaisons hydrogène et les interactions hydrophobes avec XIAP, avec des contacts hydrophobes supplémentaires avec W323 de XIAP. L'AT-406 est plus sensible à ces IAP que le peptide Smac AVPI avec des affinités de liaison 50 à 100 fois plus élevées. L'AT-406 (à 1 μM) restaure complètement l'activité de la caspase-9, qui est supprimée par 500 nM de XIAP BIR3 dans un système acellulaire. Dans les cellules MDA-MB-231, l'AT-406 induit une dégradation rapide de cIAP1 cellulaire et précipite également la protéine XIAP cellulaire. L'AT-406 inhibe efficacement de nombreuses lignées cellulaires cancéreuses humaines et montre des IC50 de 144 et 142 nM dans les cellules MDA-MB-231 et les cellules ovariennes SK-OV-3, avec une faible toxicité contre les cellules épithéliales mammaires humaines normales de type MCF-12F et les cellules épithéliales prostatiques humaines normales primaires. L'AT-406 induit l'Apoptosis dans les cellules MDA-MB-231 en induisant l'activation de la caspase-3 et le clivage de PARP.
In Vivo L'AT-406 présente de bonnes propriétés pharmacocinétiques (PK) et une bonne biodisponibilité orale chez les souris, les rats, les primates non humains et les chiens. Dans la xénogreffe MDA-MB-231, l'AT-406 induit efficacement la dégradation de cIAP1 et le traitement de la procaspase-8, le clivage de PARP dans les tissus tumoraux à 100 mg/kg avec une bonne tolérance même à 200 mg/kg. L'AT-406 induit une inhibition significative de la croissance tumorale avec un p de 0,0012 à 100 mg/kg.

Protocole (de référence)

Test kinase :

[1]
  • Tests basés sur la polarisation de fluorescence pour les protéines XIAP, cIAP1 et cIAP2 BIR3

    Le FL-AT-406 (l'AT-406 marqué fluorescent) est utilisé pour développer un ensemble de nouveaux essais FP pour la détermination des affinités de liaison des mimétiques de Smac aux protéines XIAP, cIAP-1 et cIAP-2 BIR3. La valeur Kd du FL-AT-406 à chaque protéine IAP est déterminée par des expériences de titrage utilisant une concentration fixe de FL-AT-406 et différentes concentrations de la protéine jusqu'à saturation complète. Les valeurs de polarisation de fluorescence sont mesurées à l'aide d'un lecteur de plaques Infinite M-1000 dans des plaques Microfluor 2 à 96 puits, noires, à fond rond. Dans chaque puits, du FL-AT-406 (2, 1 et 1 nM pour les expériences avec XIAP BIR3, cIAP-1 BIR3 et cIAP-2 BIR3, respectivement) et différentes concentrations de la protéine sont ajoutés à un volume final de 125 μL dans le tampon d'essai (100 mM phosphate de potassium, pH 7,5, 100 μg/mL γ-globuline bovine, 0,02% d'azoture de sodium, avec 4% de DMSO). Les plaques sont mélangées et incubées à température ambiante pendant 2-3 heures avec une légère agitation. Les valeurs de polarisation en unités de millipolarisation (mP) sont mesurées à une longueur d'onde d'excitation de 485 nm et une longueur d'onde d'émission de 530 nm. Les constantes de dissociation à l'équilibre (Kd) sont ensuite calculées en ajustant les augmentations sigmoïdes de FP dépendantes de la dose en fonction des concentrations de protéines à l'aide du logiciel Graphpad Prism 5.0. Dans les expériences de liaison compétitive pour XIAP3 BIR3, l'AT-406 est incubé avec 20 nM de protéine XIAP BIR3 et 2 nM de FL-AT-406 dans le tampon d'essai (100 mM phosphate de potassium, pH 7,5 ; 100 μg/mL γ-globuline bovine ; 0,02% d'azoture de sodium). Dans les expériences de liaison compétitive pour la protéine cIAP1 BIR3, 3 nM de protéine et 1 nM de FL-AT-406 sont utilisés. Dans les expériences de liaison compétitive pour cIAP2 BIR3, 5 nM de protéine et 1 nM de FL-AT-406 sont utilisés. Pour chaque expérience de liaison compétitive, les valeurs de polarisation sont mesurées après 2-3 heures d'incubation à l'aide d'un lecteur de plaques Infinite M-1000. La valeur IC50, la concentration d'inhibiteur à laquelle 50% du traceur lié est déplacé, est déterminée à partir du graphique à l'aide d'une analyse des moindres carrés non linéaire. L'ajustement de la courbe est effectué à l'aide du logiciel PRISM. Une valeur Ki pour l'AT-406 est calculée.
Test cellulaire :

[1]
  • Lignées cellulaires

    MDA-MB-231 breast cancer and SK-OV-3 ovarian cancer cell lines

  • Concentrations

    ~ 1 μM

  • Temps dincubation

    4 days

  • Méthode

    Cells are seeded in 96-well flat bottom cell culture plates at a density of (3-4) × 103 cells/well with AT-406 and incubated for 4 days. The rate of cell growth inhibition after treatment with different concentrations of AT-406 is determined by assaying with (2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-3-(4-nitrophenyl)-5-(2,4-disulfophenyl)-2H-tetrazolium monosodium salt (WST-8). WST-8 is added to each well to a final concentration of 10%, and then the plates are incubated at 37 °C for 2−3 hours. The absorbance of the samples is measured at 450 nm using a TECAN ULTRA reader. Concentration of AT-406 that inhibited cell growth by 50% (IC50) is calculated by comparing absorbance in the untreated cells and the cells treated with AT-406.
Étude animale :

[1]
  • Modèles animaux

    MDA-MB-231 xenograft tumors in severe combined immune deficiency (SCID) mice

  • Dosages

    10 mg/kg (i.v.), 10 mg/kg (p.o.), 30 mg/kg (p.o.) and 100 mg/kg (p.o.)

  • Administration

    Administered via intravenously (i.v.) or oral gavage (p.o.)

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21443232/

Validation du produit par le client

<p>G, cells treated with the SM406 (1 μmol/L) for 48 hours were subjected to Western blotting.</p>

, , Cancer Res, 2015, 75(8):1736-48.

<p>(C) The U2OS cells were treated with TRAIL for 5 h, and with or without pre-treatment of A(AT406) for 1 h, and transient transfection with c-FLIP-siRNA for 24 h as indicated in the graph.</p>

, , Int J Oncol, 2016, 49(1):153-63.

<p>AT406 is cytotoxic to human pancreatic cancer cells. Panc-1 cells (A-C), Mia-PaCa-2 cells (D), primary human pancreatic cancer cells (“Primary Pan Can”, D) or epithelial HPDE6c7 cells (D) were either left untreated (“Ctrl”, same for all figures) or stimulated with applied concentrations of AT406 (10-1000 nM) for indicated periods of time, cell survival was tested by CellTiter-Glo luminescent assay (A and D) and the clonogenic assay (B); Cell proliferation was tested by BrdU incorporation assay (C). All values were expressed as mean ± SD. For each assay, n = 5. Experiments in this figure were repeated three times, and similar results were obtained. *p < 0.05 vs. group of “Ctrl”.</p>

, , Biochem Biophys Res Commun, 2016, 478(1):293-9.

HepG2 cells were treated with AT406 (10 μM) or plus OSI-027 (“OSI”, 100 nM), cells were further cultured for indicated periods of time, expression of listed proteins was tested by Western blotting assay (A). HepG2 cells transfected with scramble non-sense control siRNA (“NS-siRNA”) or Mcl-1 siRNA (“-1/-2”, 200 nM each, 24 hours) were stimulated with AT406 (10 μM) for indicated periods of time, Mcl-1 expression (B, upper panel); Cell viability (B, lower panel) and cell apoptosis (C) were tested. *indicated statistically significant differences as compared to “Ctrl” group. ##indicated statistically significant differences as compared to “NS-siRNA” group.

Données de [ , , Oncotarget, 2017, 8(6):9466-9475 ]

De Selleck Xevinapant (AT406) A été cité par 39 Publications

Caspase 9-induced apoptosis enables efficient fetal cell ablation and disease modeling [ Nat Commun, 2025, 16(1):2572] PubMed: 40089478
The cancer-associated SF3B1K700E spliceosome mutation confers enhanced sensitivity to BV-6-induced cytotoxicity [ Cell Death Dis, 2025, 16(1):476] PubMed: 40595498
Potentiating CAR-T bystander killing by enhanced Fas/FasL signaling mitigates antigen escape in heterogeneous tumors [ bioRxiv, 2025, 2025.09.22.677496] PubMed: 41040218
Complex IIa formation and ABC transporters determine sensitivity of OSCC to Smac mimetics [ Cell Death Dis, 2024, 15(11):855] PubMed: 39578442
Combination Treatment of Resistant Acute Promyelocytic Leukemia Cells with Arsenic Trioxide and Anti-Apoptotic Gene Inhibitors [ Pharmaceuticals (Basel), 2024, 17(11)1529] PubMed: 39598439
The Effect of Xevinapant Combined with Ionizing Radiation on HNSCC and Normal Tissue Cells and the Impact of Xevinapant on Its Targeted Proteins cIAP1 and XIAP [ Cells, 2023, 12(12)1653] PubMed: 37371123
Mycoplasma hyorhinis infection promotes TNF-α signaling and SMAC mimetic-mediated apoptosis in human prostate cancer [ Heliyon, 2023, 9(10):e20655] PubMed: 37867861
CD137 (4-1BB) requires physically associated cIAPs for signal transduction and antitumor effects [ Sci Adv, 2023, 9(33):eadf6692] PubMed: 37595047
CD4+ T cell-mimicking nanoparticles encapsulating DIABLO/SMAC mimetics broadly neutralize HIV-1 and selectively kill HIV-1-infected cells [ Theranostics, 2021, 11(18):9009-9021] PubMed: 34522224
Targeting c-IAP1, c-IAP2, and Bcl-2 Eliminates Senescent Glioblastoma Cells Following Temozolomide Treatment [ Cancers (Basel), 2021, 13(14)3585] PubMed: 34298797

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