Torkinib (PP242)

N° de catalogueS2218 Lot:S221805

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Données techniques

Formule

C16H16N6O
Poids moléculaire 308.34 N° CAS 1092351-67-1
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 62 mg/mL (201.07 mM)
Ethanol 18 mg/mL (58.37 mM)
Water Insoluble
In Vivo (Ajoutez les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Le Torkinib (PP242) est un inhibiteur sélectif de mTOR avec une IC50 de 8 nM dans les essais sans cellules; ce composé cible les deux complexes mTOR avec une sélectivité >10 et 100 fois supérieure pour mTOR que pour PI3Kδ ou PI3Kα/β/γ, respectivement. Il induit la mitophagie et l'apoptose.
Cibles
mTOR
(Cell-free assay)		 p110δ
(Cell-free assay)		 DNA-PK
(Cell-free assay)		 PDGFR
(Cell-free assay)
8 nM 0.10 μM 0.41 μM 0.41 μM
In vitro Le PP242 présente une sélectivité puissante pour mTOR par rapport aux autres kinases de la famille PI3K telles que p110α, p110β, p110γ, p110δ et DNA-PK avec des IC50 de 1,96 μM, 2,2 μM, 1,27 μM, 0,102 μM et 0,408 μM, respectivement. Ce composé présente une certaine activité inhibitrice contre Ret, PKCα, PKCβ et JAK2, tout en affichant une sélectivité remarquable contre 215 autres kinases protéiques. Contrairement à la rapamycine, cet inhibiteur inhibe à la fois mTORC1 et mTORC2. Dans les cellules BT549, ce traitement chimique (0,04-10 μM) inhibe la phosphorylation d'Akt, du substrat mTOR p70S6K et de sa cible en aval S6 de manière dose-dépendante. Il inhibe puissamment la PKCα avec une IC50 de 49 nM. De faibles concentrations de ce composé inhibent la phosphorylation d'Akt S473 et des concentrations plus élevées inhibent partiellement Akt T308-P en plus de S473-P. Comme cet agent est un inhibiteur plus efficace de mTORC1 que la rapamycine, il inhibe la prolifération des MEF primaires et la phosphorylation de 4EBP1 aux T36/45 et S65, plus puissamment que la rapamycine. Ce composé, mais pas la rapamycine, inhibe puissamment la traduction dépendante de la coiffe, en provoquant un niveau de liaison plus élevé entre 4EBP1 et eIF4E que la rapamycine. Il inhibe puissamment la prolifération des cellules BM murines transformées par p190, SUP-B15 et K562 avec des GI50 de 12 nM, 90 nM et 85 nM, respectivement. Cet inhibiteur inhibe également la croissance des lignées cellulaires de tumeurs solides telles que SKOV3, PC3, 786-O et U87 avec des GI50 de 0,49 μM, 0,19 μM, 2,13 μM et 1,57 μM, respectivement. Il est également plus efficace que la rapamycine pour obtenir une cytoréduction et une apoptose dans les cellules de myélome multiple (MM).
In Vivo L'administration de PP242 est capable d'inhiber complètement la phosphorylation d'Akt à S473 et T308 dans la graisse et le foie de souris. Ce composé n'inhibe que partiellement la phosphorylation d'Akt dans le muscle squelettique et est plus efficace pour inhiber la phosphorylation de T308 que de S473, bien qu'il soit capable d'inhiber complètement la phosphorylation de 4EBP1 et S6. L'administration orale de cette substance chimique retarde puissamment l'apparition de la leucémie dans le modèle murin et induit une régression de la leucémie en inhibant l'activation de mTORC2 et mTORC1, ce qui est corrélé à une perte de taille cellulaire. Ce traitement inhibe puissamment la croissance des cellules 8226 chez la souris.
Caractéristiques L'un des premiers inhibiteurs sélectifs ciblant le domaine ATP de mTOR.

Protocole (de référence)

Test kinase :[1]
  • Test kinase mTOR (FRAP1) in vitro

    Le mTOR recombinant est incubé avec ce composé à des dilutions de 2 fois sur une plage de concentration de 50-0,001 μM dans un essai contenant 50 mM HEPES, pH 7,5, 1 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 0,01% Tween, 10 μM ATP (2,5 μCi de γ-32P-ATP) et 3 μg/mL de BSA. Le PHAS-1/4EBP1 recombinant de rat (2 mg/mL) est utilisé comme substrat. Les réactions sont terminées par dépôt sur de la nitrocellulose, qui est lavée avec 1 M NaCl/1% d'acide phosphorique (environ 6 fois, 5-10 minutes chacune). Les feuilles sont séchées et la radioactivité transférée est quantifiée par phosphorimagerie. La valeur IC50 est calculée en ajustant les données à une courbe dose-réponse sigmoïde à l'aide du logiciel Prism.
Test cellulaire :[2]
  • Lignées cellulaires

    MEFs

  • Concentrations

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~10 μM

  • Temps dincubation

    72 hours

  • Méthode

    Cells are treated with increasing concentrations of this compound for 72 hours in 96-well plates. After 72 hours of treatment, 10 μL of 440 μM resazurin sodium salt is added to each well, and after 18 hours, the florescence intensity in each well is measured using a top-reading florescent plate reader with excitation at 530 nm and emission at 590 nm.
Étude animale :[3]
  • Modèles animaux

    Syngeneic (Balbc/J) mice with mouse p190-transformed BM cells to initiate leukemia, and female NSG mice injected (i.v.) with SUP-B15ffLuc cells or human Ph+ leukemia

  • Dosages

    ~60 mg/kg/day

  • Administration

    Oral gavage

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18849971/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19209957/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20072130/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20686120/

Validation du produit par le client

Synergistic effect of BMS-777607 with mTOR inhibitors in reduction of CSCs<sup>+24/44/ESA</sup> viability. CSCs<sup>+24/44/ESA</sup> at 5,000 cells per well with stem cell culture media in triplicate in an ultra-low adhesion plate were treated with 5 umol/L BMS-777607, 1 umol/L AZD8055, 1 umol/L RAD001, and 1 umol/L PP242 alone, or in their different combinations. Cells were cultured for 72 hours. Percentages of polyploid cells were determined by counting 300 cells from two different regions. Results shown here were from one of two experiments with similar results.

Données de [ Mol Cancer Ther , 2014 , 13(1), 37-48 ]

HeLa cells were treated with MK2206 (1 uM), rapamycin (Rapa; 100 nM), PP242 (1 uM), BEZ235 (0.5 uM), U0126 (U0; 15 uM), BI-D1870 (BI; 10 uM), GNE-652 (1 uM), AZD1208 (3 uM), and the indicated inhibitor combinations for 3 h. Cell lysates were analyzed by immunoblot assays using indicated antibodies.

Données de [ Mol Cell Biol , 2014 , 34(13), 2517-32 ]

AKT protein kinase activity controls protein synthesis by regulating the multistep process of mRNA translation at multiple stages from ribosome biogenesis to translation initiation and elongation. PC3-LN4 cells were treated with GSK690693 (5 uM) alone, or in combination with PP242 (2 uM) or AZD8055 (1 uM) for 24 h, and immunoblotting performed.

Données de [ Cancer Res , 2013 , 73(11), 3402-11 ]

Pharmacological PP242 induces transport of TFEB to the nucleus. HeLa cells stably expressing TFEB (CF7) were incubated with the indicated kinase inhibitors and the electrophoretic mobility of TFEB was monitored by immunoblotting.

Données de [ Autophagy , 2012 , 8(6), 903-14 ]

De Selleck Torkinib (PP242) A été cité par 108 Publications

RANKL blockade inhibits cancer growth through reversing the tolerogenic profile of tumor-infiltrating (plasmacytoid) dendritic cells [ J Immunother Cancer, 2025, 13(3)e010753] PubMed: 40081943
DSCC1 restrains 53BP1/RIF1 signaling at DNA double-strand breaks to promote homologous recombination repair [ Cell Rep, 2025, 44(4):115452] PubMed: 40117291
Changes in Melanoma Cell Morphology Following Inhibition of Cell Invasion by Third-Generation mTOR Kinase Inhibitors [ Int J Mol Sci, 2025, 26(16)7770] PubMed: 40869090
mTORC1 restricts TFE3 activity by auto-regulating its presence on lysosomes [ Mol Cell, 2024, S1097-2765(24)00832-3] PubMed: 39486419
Akt enhances the vulnerability of cancer cells to VCP/p97 inhibition-mediated paraptosis [ Cell Death Dis, 2024, 15(1):48] PubMed: 38218922
The mevalonate pathway contributes to breast primary tumorigenesis and lung metastasis [ Mol Oncol, 2024, 10.1002/1878-0261.13716] PubMed: 39119789
WWP1 inhibition suppresses the proliferation of pancreatic cancer cells by regulating the PI3K-AKT pathway [ J Gastroenterol, 2024, 10.1007/s00535-024-02192-x] PubMed: 39656237
Casein kinase 1α mediates phosphorylation of the Merkel cell polyomavirus large T antigen for β-TrCP destruction complex interaction and subsequent degradation [ mBio, 2024, 15(8):e0111724] PubMed: 38940554
TRIM44, a Novel Prognostic Marker, Supports the Survival of Proteasome-Resistant Multiple Myeloma Cells [ Cells, 2024, 13(17)1431] PubMed: 39273003
Mcam stabilizes a luminal progenitor-like breast cancer cell state via Ck2 control and Src/Akt/Stat3 attenuation [ NPJ Breast Cancer, 2024, 10(1):80] PubMed: 39277578

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