Danusertib (PHA-739358)

N° de catalogueS1107 Lot:S110705

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Données techniques

Formule

C26H30N6O3
Poids moléculaire 474.55 N° CAS 827318-97-8
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 95 mg/mL (200.18 mM)
Ethanol 95 mg/mL (200.18 mM)
Water Insoluble
In Vivo (Ajoutez les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Danusertib (PHA-739358) est un inhibiteur d'Aurora kinase pour Aurora A/B/C avec une IC50 de 13 nM/79 nM/61 nM dans des tests sans cellules, modérément puissant pour Abl, TrkA, c-RET et FGFR1, et moins puissant pour Lck, VEGFR2/3, c-Kit, CDK2, etc. Il induit l'apoptose, l'arrêt du cycle cellulaire et l'autophagie. Ce composé est en phase 2.
Cibles
Aurora A
(Cell-free assay)		 Abl
(Cell-free assay)		 RET
(Cell-free assay)		 TrkA
(Cell-free assay)		 FGFR1
(Cell-free assay)		 Voir plus
13 nM 25 nM 31 nM 31 nM 47 nM
In vitro Danusertib (PHA-739358) inhibe les activités d'autres kinases telles que FGFR1, Abl, Ret et Trka, avec des IC50 de 47 nM, 25 nM, 31 nM et 31 nM, respectivement. Dans un essai cellulaire, après traitement de MEF de type sauvage et déficients en p53 avec ce composé, les cellules de type sauvage subissent un arrêt en mitose (4N) qui est maintenu jusqu'à 48 h. Les cellules déficientes en p53, en revanche, ne s'arrêtent pas au stade ADN 4N, mais continuent avec des cycles supplémentaires de synthèse d'ADN pour devenir >8N. Le traitement avec ce composé entraîne une augmentation des niveaux de protéine p53 et une augmentation associée de la protéine p21, connue pour être régulée transcriptionnellement par p53. Des concentrations croissantes de Danusertib produisent une réduction dose-dépendante de la croissance cellulaire après 48 heures dans les cellules BCR-ABL-positives (K562, BV173) et BCR-ABL-négatives (HL60).
In Vivo L'administration de 25 mg/kg de S1107 à des rats xénogreffés HL-60 entraîne une inhibition de 75 % de la croissance tumorale avec une régression complète chez un animal. S1107 entraîne une modulation des biomarqueurs accompagnée d'une inhibition de la croissance tumorale. Ceci est compatible avec un mécanisme d'action attendu d'inhibition de l'Aurora kinase. S1107 inhibe significativement la prolifération des cellules K562 et a pratiquement supprimé la croissance tumorale pendant la période de traitement de 10 jours.

Protocole (de référence)

Test kinase :[1]
  • Tests kinases biochimiques

    Les valeurs Km pour l'ATP et le substrat spécifique sont initialement déterminées, et chaque test est ensuite exécuté à des concentrations d'ATP (2Km) et de substrat (5Km) optimisées. Ce réglage a permis une comparaison directe des valeurs IC50 de Danusertib sur le panel de criblage de sélectivité des kinases appliqué pour l'évaluation du profil de sélectivité.
Test cellulaire :[3]
  • Lignées cellulaires

    CD34+ cells

  • Concentrations

    5 μM

  • Temps dincubation

    5 days

  • Méthode

    For short-term expansion assays, 1 × 103 CD34+ cells are plated in triplicates in 96-well plates containing 100 μL of serum-free medium per well supplemented with human stem-cell factor (100 ng/mL), human Flt-3 Ligand (100 ng/mL), human thrombopoietin (50 ng/mL), human interleukin-3 and -6 (IL-3 and IL-6, respectively, both 20 ng/mL), and granulocyte colony-stimulating factor (20 ng/mL) along with Danusertib (PHA-739358) at the indicated concentrations. After 5 days, an additional 100 μL of cytokine and this compound containing medium are added. Cell numbers within each individual well are estimated on days 3, 6, and 9 or on days 3, 6, and 12 for healthy donor samples.
Étude animale :[3]
  • Modèles animaux

    Female SCID mice

  • Dosages

    15 mg/kg

  • Administration

    Intraperitoneally

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18089710/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17125279/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18268096/

Validation du produit par le client

Mice bearing subcutaneous allografts of conditional patched mutant tumor cells were treated twice weekly with vehicle (saline) or 30 mg/kg PHA-739358. (B)Images of tumors. (C) Tumor weights. Each point represents a single tumor, and grey lines represent mean tumor weights, which were significantly different between vehicle and PHA-739358 treated mice (p < 0.05, based on paired two-tailed t-test).

Données de [ Cancer Res , 2013 , 73(20), 6310-22 ]

AsPC-1 cells were treated with PHA-739358 (PHA) (3 uM), imatinib (15 uM), or combination of PHA and imatinib for 72 hours and Bcl2 and Bcl-xL expression levels by Western blotting.

Données de [ Biochem Pharmacol , 2012 , 83(4), 452-61 ]

<p>For MTT assays, cells (2,000 ~ 5,000 cells/well) were subcultured into 96-well plates according to their growth properties. Cell proliferation was assayed at 72 hr after treatment of PHA-739358 by adding 20 μl of 5 mg/ml 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) solution per 100 μl of growth medium. After incubating for 3-4 h at 37°C, the media were removed and 150 µl/well of MTT solvent (either absolute DMSO or isopropanol containing 4 mM HCl and 0.1% Nonidet-40) was added to dissolve the formazan. The absorbance of each well was measured by ELx808 (BioTek, Winooski, VT) or Wallac Victor2 (Perkin-Elmer Life Sciences, Boston, MA) Microplate Reader. Viable cells are presented as percent of control, vehicle-treated cells.</p>

, , Dr. Yong-Weon Yi from Georgetown University Medical Center

<p>Western blot analysis of Histone and Aurora kinase. 0-10μM PHA739358 was added.</p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

De Selleck Danusertib (PHA-739358) A été cité par 49 Publications

The molecular basis of Abelson kinase regulation by its αI-helix [ Elife, 2024, 12RP92324] PubMed: 38588001
Inhibition of epigenetic and cell cycle-related targets in glioblastoma cell lines reveals that onametostat reduces proliferation and viability in both normoxic and hypoxic conditions [ Sci Rep, 2024, 14(1):4303] PubMed: 38383756
Visualization strategies to aid interpretation of high-dimensional genotoxicity data [ Environ Mol Mutagen, 2024, 10.1002/em.22604] PubMed: 38757760
A biophysical framework for double-drugging kinases [ Proc Natl Acad Sci U S A, 2023, 120(34):e2304611120] PubMed: 37590418
DELs enable the development of BRET probes for target engagement studies in cells [ Cell Chem Biol, 2023, 30(8):987-998.e24] PubMed: 37490918
Combined inhibition of aurora kinases and Bcl-xL induces apoptosis through select BH3-only proteins [ J Biol Chem, 2023, 299(2):102875] PubMed: 36621626
High-throughput screen in vitro identifies dasatinib as a candidate for combinatorial treatment with HER2-targeting drugs in breast cancer [ PLoS One, 2023, 18(1):e0280507] PubMed: 36706086
A biophysical framework for double-drugging kinases [ bioRxiv, 2023, 2023.03.17.533217] PubMed: 36993258
A biophysical framework for double-drugging kinases [ bioRxiv, 2023, 10.1101/2023.03.17.533217; t] PubMed: None
Differential ABC transporter expression during hematopoiesis contributes to neutrophil-biased toxicity of Aurora kinase inhibitors [ Nat Commun, 2022, 13(1):6021] PubMed: 36224199

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