NVP-AEW541

N° de catalogueS1034 Lot:S103403

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Données techniques

Formule

C27H29N5O
Poids moléculaire 439.55 N° CAS 475489-16-8
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 88 mg/mL (200.2 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In Vivo (Ajoutez les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description NVP-AEW541 est un puissant inhibiteur de IGF-1R/InsR avec une IC50 de 150 nM/140 nM dans des essais acellulaires, une puissance et une sélectivité accrues pour IGF-1R dans un essai basé sur des cellules.
Cibles
Insulin Receptor
(Cell-free assay)		 IGF-1R
(Cell-free assay)		 FLT3
(Cell-free assay)		 Tek
(Cell-free assay)		 FLT1
(Cell-free assay)		 Voir plus
0.14 μM 0.15 μM 0.42 μM 0.53 μM 0.6 μM
In vitro NVP-AEW541 inhibe également InsR, Tek, Flt1 et Flt3 avec une IC50 de 140 nM, 530 nM, 600 nM et 420 nM respectivement dans un essai de kinases purifiées/domaines de kinases recombinantes. Ce composé est plus sélectif et montre une puissance 27 fois supérieure à celle d'InsR au niveau cellulaire. Il supprime la survie médiatisée par l'IGF-I, la croissance en agar mou et la prolifération des cellules MCF-7 avec une IC50 de 0,162 μM, 0,105 μM et 1,64 μM, respectivement. Ce produit chimique réduit également le niveau de phospho-IGF-1R et de phospho-PKB dans les cellules NWT-21. Il montre un effet inhibiteur de croissance sur les cellules de sarcome musculosquelettique TC-71 dans un milieu à faible sérum ainsi que dans un milieu contenant 10 % de FBS. Ce composé inhibe la progression du cycle cellulaire et induit un arrêt G1 spécifique dans les lignées cellulaires de sarcome (TC-71, SK-N-MC, SaoS-2, RD/18 et RH4). Il pourrait inhiber la croissance des cellules de neuroblastome humain avec une IC50 de 0,4-6,8 μM. Une augmentation de la fraction hypodiploïde et l'épuisement des compartiments S et G2-M pourraient être détectés dans ces lignées cellulaires. Cette inhibition de IGF-1R induite par le composé provoque une réduction de la phosphorylation d'Akt, mais pas d'Erk1 et Erk2 dans les cellules de neuroblastome. Il inhibe la croissance des cellules de gliome et perturbe la boucle autocrine initiée par la stabilisation de HIF1α. Une étude récente montre que ce produit chimique supprime la prolifération et la viabilité des cellules de cancer de la prostate PC3, DU145 et 22Rv1, sans nécessité de mort cellulaire associée. Il diminue les niveaux de phospho-Akt dans les cellules 22Rv1 et DU415 mais pas dans les cellules PC3, sans affecter les niveaux totaux d'Akt, ce qui montre que le statut PTEN pourrait déterminer l'efficacité de ce composé avec Akt essentiel. Cette radiosensibilisation induite par le composé est dépendante du statut d'activation d'Akt. Elle pourrait augmenter la phosphorylation de H2AX (une mesure des DSB) dans les cellules PC3, DU145 et 22Rv1.
In Vivo NVP-AEW541 (50 mg/kg, p.o.) entraîne l'abrogation du récepteur basal et induit par l'IGF-I, et la phosphorylation de PKB et MAPK, avec une valeur T/C de 14 % dans le xénogreffe tumoral NWT-21. Ce composé (50 mg/kg) provoque un rétrécissement tumoral dans les xénogreffes HTLA-230 et SK-N-BE2c, sans signes de toxicité systémique. Il pourrait inhiber l'invasion tumorale à la fois dans les chambres recouvertes de Matrigel et dans les xénogreffes HTLA-230.

Protocole (de référence)

Test kinase :[1]
  • Essais kinases in vitro

    NVP-AEW541 est dissous dans du DMSO (10 mM) et stocké à -20 °C. Les dilutions sont fraîchement préparées dans du DMSO/eau 1:1. La concentration finale de DMSO dans les essais enzymatiques est <0,5 %. Les essais de Protein Tyrosine Kinase sont réalisés dans des plaques à 96 puits à température ambiante et terminés par l'addition de 20 μL d'EDTA 125 mM. Par la suite, 30 μL (c-Abl, c-Src, IGF-1R) du mélange réactionnel sont transférés sur de l'Immobilon-PVDF pré-trempé pendant 5 min avec du méthanol, rincé à l'eau, puis trempé pendant 5 min avec 0,5 % H3PO4 et monté sur un manifold sous vide. Après avoir déposé tous les échantillons, le vide est connecté et chaque puits est rincé avec 200 μL de 0,5 % H3PO4. Les membranes sont retirées et lavées 4× sur un agitateur avec 1,0 % H3PO4, une fois avec de l'éthanol. Après séchage, montage dans un cadre Packard TopCount à 96 puits, et ajout de 10 μL/puits de Microscint, les membranes sont comptées. Les valeurs d'IC50 sont calculées par analyse de régression linéaire du pourcentage d'inhibition de ce composé en duplicata, à quatre concentrations (généralement 0,01, 0,1, 1 et 10 μM). Une unité d'activité de Protein Tyrosine Kinase est définie comme 1 nmol de 33P transféré de [γ33P]ATP à la protéine substrat par minute par mg de protéine à 37 °C.
Test cellulaire :[1]
  • Lignées cellulaires

    MCF-7 cells

  • Concentrations

    ~ 10 μM

  • Temps dincubation

    72 hours

  • Méthode

    Between 3 × 103 and 6 × 103 cells/well are seeded in 96-well plates with a total media volume of 100 μL/well. Increasing concentrations of this compound is added 24 hours thereafter in quadruplicate. 72 hours later, cells are fixed by addition of 25 μL/well Glutaraldehyde (20%) and incubation for 10 min at RT. Cells are then washed 2× with 200 μL/well H2O and 100 μL Methylene Blue (0.05%) is added. After incubation for 10 min at RT, cells are washed 3× with 200 μL/well H2O. 200 μL/well HCl (3%) is added, and following incubation for 30 min at RT on a plate shaker, absorbance is measured at 650 nm.
Étude animale :[1]
  • Modèles animaux

    Female Harlan athymic nude mice weighing 18-25 g with NWT-21 cells

  • Dosages

    20, 30, or 50 mg/kg

  • Administration

    Administered via p.o. twice daily

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15050915/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15867386/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17121898/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20488164/
  • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/21816290/

Validation du produit par le client

Inhibition of IGF-IR/InsR or PI3K abrogates AKT membrane localization and phosphorylation. MCF-7/LTED cells were transfected with an AKT PH-GFP plasmid. On day four, cells were treated with 100 ng/ml IGF-I in serum-free medium for 15 minutes, or pre-incubated with 10% DCC-FBS ?1 uM AEW541 or 1 uM BKM120 for 30 minutes followed by treatment with 2 uM AZD5363 for four hours. Cells were viewed in a LSM 510Meta confocal microscope at 40x magnification.

Données de [ Breast Cancer Res , 2013 , 15, R55 ]

<p>(A) KRAS mutant (SW837 and LoVo) or KRAS/PIK3CA mutant (HCT-116) colorectal cancers were treated with the indicated compounds for 6 hours (gef, gefitinib 1 μM; NVP, NVP-AEW541 1 μM; PHA, PHA-665752 1 μM), and the resulting protein lysates were immunoprecipitated with an anti-p85 antibody. The precipitated proteins were analyzed by Western blots with the indicated antibodies. Whole cell extracts were probed with the indicated antibodies. Asterisks indicate the IRS proteins for SW837 and HCT-116 cells, and ERBB3 for LoVo cells. (B) SW837 cells were grown in either normal serum (5% FBS) or low serum (0.5% FBS) and treated with vehicle, R1507 anti–IGF-IR antibody (25 μg/ml), or NVP-AEW541 (1 μM) for 6 hours. The cells were lysed and probed with the indicated antibodies.</p>

Données de [ J Clin Invest , 2011 , 121, 4311-21 ]

<p>A, cell viability reduction. TC1889 cells were treated with pharmacological inhibitors against IGF-1R (NVP and BMS), as well as a neutralizing IGF-1R antibody (aIR3) and cell viability was assessed using MTT-assays. Mouse IgG1 antibody was employed as a reference control for the effects of aIR3 at respective concentrations. Assays were performed in sextuple. Data are expressed as the mean SD (n 3). B, induction of cell death. TC1889 cells were treated with pharmacological inhibitors against IGF-1R as well as a neutralizing IGF-1R antibody and cell death was evaluated by FACS-analyses following PI-staining. Data are expressed as the mean SD (n ?3).</p>

Données de [ Clin Cancer Res , 2011 , 17, 2237-2249 ]

<p>C, TC1889 cells were serum-starved for 16 hours, treated with vehicle or the IGF-1R inhibitor PPP, NVP, BMS, or the neutralizing IGF1R antibody aIR3 for 2 hours, and then stimulated with IGF-I (100 ng/mL) for 15 min. The activity of PI3K/Akt- and MAPK/Erk-signaling was investigated by an analysis of the expression of phosphorylated Akt, GSK3b, MEK1/2, and Erk using Western immunoblotting. Representative results are shown (n ?3). Actin served as a loading control. D, TC1889 cells were treated with vehicle or PPP, NVP, BMS, or aIR3. The activity of PI3K/Akt- and MAPK/Erk-signaling was investigated as mentioned earlier. Representative results are shown (n ?3). Actin served as a loading control.</p>

Données de [ Clin Cancer Res , 2011 , 17, 2237-2249 ]

De Selleck NVP-AEW541 A été cité par 67 Publications

Translocation of IGF-1R in endoplasmic reticulum enhances SERCA2 activity to trigger Ca2+ER perturbation in hepatocellular carcinoma [ Acta Pharm Sin B, 2023, 13(9):3744-3755] PubMed: 37719369
Anatomic position determines oncogenic specificity in melanoma [ Nature, 2022, 604(7905):354-361] PubMed: 35355015
Integrative analysis of drug response and clinical outcome in acute myeloid leukemia [ Cancer Cell, 2022, S1535-6108(22)00312-9] PubMed: 35868306
SFRP4+ stromal cell subpopulation with IGF1 signaling in human endometrial regeneration [ Cell Discov, 2022, 8(1):95] PubMed: 36163341
Comprehensive drug response profiling and pan-omic analysis identified therapeutic candidates and prognostic biomarkers for Asian cholangiocarcinoma [ iScience, 2022, 25(10):105182] PubMed: 36248745
Strong Synergic Growth Inhibition and Death Induction of Cancer Cells by Astragalus membranaceus and Vaccaria hispanica Extract [ Cancers (Basel), 2022, 14(23)5833] PubMed: 36497315
Differential cytotoxic activity of pharmacological inhibitors of IGF1R-related pathways in JAK2V617F driven cells [ Toxicol In Vitro, 2022, 83:105384] PubMed: 35568132
Targeting Aurora B kinase prevents and overcomes resistance to EGFR inhibitors in lung cancer by enhancing BIM- and PUMA-mediated apoptosis [ Cancer Cell, 2021, S1535-6108(21)00383-4] PubMed: 34388376
Three subtypes of lung cancer fibroblasts define distinct therapeutic paradigms [ Cancer Cell, 2021, S1535-6108(21)00492-X] PubMed: 34624218
Aerobic exercise and resistance exercise alleviate skeletal muscle atrophy through IGF-1/IGF-1R-PI3K/Akt pathway in mice with myocardial infarction [ Am J Physiol Cell Physiol, 2021, 10.1152/ajpcell.00344.2021] PubMed: 34852207

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