Ralimetinib (LY2228820) dimesylate

N° de catalogueS1494 Lot:S149401

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Données techniques

Formule

C24H29FN6.2CH4O3S
Poids moléculaire 612.74 N° CAS 862507-23-1
Solubilité (25°C)* In vitro Water 123 mg/mL (200.73 mM)
DMSO 35 mg/mL (57.12 mM)
Ethanol 3 mg/mL (4.89 mM)
In Vivo (Ajoutez les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Le Ralimetinib (LY2228820) dimesylate est un nouvel inhibiteur puissant de p38 MAPK avec une IC50 de 7 nM dans un essai sans cellules, et n'altère pas l'activation de la p38 MAPK. Phase 1/2.
Cibles
p38α
(Cell-free assay)
7 nM
In vitro

LY2228820 inhibe la p38α, ainsi que le niveau de phosphoMAPKAPK-2 (pMK2) dans les cellules RAW 264.7, avec des valeurs IC50 de 7 nM et 34,3 nM, respectivement. En outre, LY2228820 inhibe la formation de TNFα induite par le lipopolysaccharide (LPS) dans les macrophages péritonéaux murins, avec une IC50 de 5,2 nM. Dans les cellules de myélome multiple (MM), y compris INA6, RPMI-8226, U266 et RPMI-Dox40, LY2228820 (200 nM-800 nM) bloque significativement la signalisation p38MAPK, comme le révèle son inhibition de la phosphorylation de HSP27, une cible en aval de p38MAPK, sans affecter le niveau d'expression de HSP27. LY2228820 (200 nM-400 nM) améliore la cytotoxicité et l'apoptose, mais LY2228820 seul n'inhibe pas la croissance des cellules MM.1S. LY2228820 (200 nM-800 nM) inhibe également la sécrétion d'IL-6 et de MIP-1α dans les cellules stromales de moelle osseuse à long terme (LT-BMSC), les cellules mononucléaires de moelle osseuse (BMMNC), les cellules CD138+, CD138- ou CD14+ du sang périphérique (PB). LY2228820 (400 nM-800 nM) bloque également l'ostéoclastogenèse des cellules CD14+.

In Vivo

Chez les souris induites par le LPS, LY2228820 inhibe efficacement la formation de TNFα avec une dose efficace minimale de 50 % (TMED50) inférieure à 1 mg/kg. Dans un modèle de rat d'arthrite induite par le collagène (AIC), LY2228820 présente des effets puissants sur le gonflement des pattes, l'érosion osseuse et la destruction du cartilage, avec une dose efficace minimale de 50 % (TMED50) de 1,5 mg/kg.

Protocole (de référence)

Test kinase :

[1]
  • Inhibition de p38α

    L'inhibition de la p38α est déterminée en utilisant la p38α humaine recombinante dans un protocole standard de liaison par filtration utilisant l'ATP[γ-33P] et le peptide EGFR 21-mer comme substrat. L'inhibition fonctionnelle du TNFα dans les macrophages péritonéaux murins est déterminée en utilisant la stimulation par le LPS en présence de LY2228820. Pour évaluer plus directement l'activité de la p38α dans les cellules, les cellules RAW 264.7 sont traitées avec LY2228820 puis stimulées avec de l'anisomycine. Le niveau d'activité de la p38α est détecté à l'aide d'un anticorps phosphoMAPKAPK-2 (pMK2) (Thr 334) qui réagit avec un résidu spécifiquement phosphorylé par la p38α.
Test cellulaire :

[2, 3]
  • Lignées cellulaires

    MM cells, including INA6, RPMI-8226, U266, and RPMI-Dox40

  • Concentrations

    200 nM–800 nM

  • Temps dincubation

    48 hours

  • Méthode

    MTT assays and APO 2.7 staining are performed to assess cellular proliferation and induction of apoptosis, respectively. Viability is expressed as percent viable cells. Apoptosis in cells is evaluated by APO 2.7 staining. For detection of mitochondrial membrane protein 7A6 expressed in apoptotic cells, cells are incubated with APO 2.7 reagent for 20 min. Expression of APO 2.7 is determined using an EPICS XL flow cytometer.
Étude animale :

[1]
  • Modèles animaux

    Lipopolysaccharide (LPS)-induced Balb/c mice

  • Dosages

    0–20 mg/kg

  • Administration

    Oral bid dosing for 14 days

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18039577/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18397345/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15940263/

Validation du produit par le client

Relationship of JNK, p38 MAPK, and PI3K activation in TNF-α-induced signaling. Western blot analysis of the effect of another p38 MAPK inhibitor, LY2228820, on TNF-α signaling. HUVECs were pretreated with LY2228820 (10 umol/L) or wortmannin (1 umol/L) for 1 h, followed by stimulation with TNF-α (5 ng/mL) for 15 min (n=2).

Données de [ Acta Pharmacol Sin , 2014 , 35, 339-50 ]

CD34 expression after 14 days of culture of CB CB CD34<sup>+</sup> cells treated with the P38α inhibitor Ly2228820 or vehicle (DMSO; n=3). Error bars represent SEM.

Données de [ Blood , 2012 , 119, 6255-8 ]

<p>Cell cycle phase distributions were determined on U87EV and U87PTEN cell treated with B, +/- rapamycin and +/- LY2228820 as shown. Percent apoptotic cells as determined via annexin V staining is also shown below each graph. D were identical to B, except LN229MER-AKT and LN229EV cells induced with 4OHT were used.</p>

Données de [ Mol Cancer Ther , 2011 , 10, 2244-56 ]

<p>For MTT assays, cells (2,000 ~ 5,000 cells/well) were subcultured into 96-well plates according to their growth properties. Cell proliferation was assayed at 72 hr after treatment of LY2228820 by adding 20 μl of 5 mg/ml 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) solution per 100 μl of growth medium. After incubating for 3-4 h at 37°C, the media were removed and 150 µl/well of MTT solvent (either absolute DMSO or isopropanol containing 4 mM HCl and 0.1% Nonidet-40) was added to dissolve the formazan. The absorbance of each well was measured by ELx808 (BioTek, Winooski, VT) or Wallac Victor2 (Perkin-Elmer Life Sciences, Boston, MA) Microplate Reader. Viable cells are presented as percent of control, vehicle-treated cells.</p>

, , Dr. Yong-Weon Yi from Georgetown University Medical Center

De Selleck Ralimetinib (LY2228820) dimesylate A été cité par 85 Publications

First-in-class ultralong-target-residence-time p38α inhibitors as a mitosis-targeted therapy for colorectal cancer [ Nat Cancer, 2025, 6(2):259-277] PubMed: 39820127
Large-scale discovery of potent, compact and erythroid specific enhancers for gene therapy vectors [ Nat Commun, 2025, 16(1):4325] PubMed: 40346084
DUSP8 as a regulator of glioblastoma stem-like cell contribution to tumor vascularization [ J Exp Clin Cancer Res, 2025, 44(1):269] PubMed: 41029387
A common TBP-binding site mutation elevates γ-globin levels by competitive globin switching change in β-thalassemia [ Blood Adv, 2025, bloodadvances.2024013695] PubMed: 40197981
In vivo HSC transduction in humanized mice mediated by novel capsid-modified HDAd vectors [ Mol Ther Methods Clin Dev, 2025, 33(2):101448] PubMed: 40231246
A RIPK1-specific PROTAC degrader achieves potent antitumor activity by enhancing immunogenic cell death [ Immunity, 2024, 57(7):1514-1532.e15] PubMed: 38788712
TAK1 inhibition leads to RIPK1-dependent apoptosis in immune-activated cancers [ Cell Death Dis, 2024, 15(4):273] PubMed: 38632238
Transferrin receptor 2 mitigates periodontitis-driven alveolar bone loss [ J Cell Physiol, 2024, 10.1002/jcp.31172] PubMed: 38214117
In vitro and in vivo expansion of CD33/HBG promoter-edited HSPCs with Mylotarg [ Mol Ther Methods Clin Dev, 2024, 32(4):101343] PubMed: 39429723
Inhibition of a lower potency target drives the anticancer activity of a clinical p38 inhibitor [ Cell Chem Biol, 2023, 30(10):1211-1222.e5] PubMed: 37827156

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