LY2886721

N° de catalogueS2156 Lot:S215601

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Données techniques

Formule

C18H16F2N4O2S
Poids moléculaire 390.41 N° CAS 1262036-50-9
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 9 mg/mL (23.05 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In Vivo (Ajoutez les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description LY2886721 est un inhibiteur de BACE utilisé pour le traitement de la maladie d'Alzheimer. Phase 1/2.
Cibles
BACE2
(Cell-free assay)		 BACE1
(Cell-free assay)
10.2 nM 20.3 nM
In vitro LY2886721 est une petite molécule orale, inhibiteur de l'enzyme de clivage de la protéine amyloïde du site β (BACE) avec le potentiel d'inhiber la synthèse du β-amyloïde et ainsi de ralentir la progression clinique de la MA. Ce composé peut également cibler la γ-sécrétase pour inhiber la synthèse du β-amyloïde. Il inhibe la hBACE1 recombinante avec une IC50 de 20,3 nM. Dans les essais cellulaires, cette substance chimique inhibe l'Abeta avec une IC50 de 18,7 nM et 10,7 nM, respectivement dans les cultures neuronales HEK293Swe et PDAPP. Il présente une sélectivité élevée contre les protéases hors cible clés, ce qui traduit efficacement l'activité in vitro en une réduction robuste de l'amyloïde β in vivo dans des modèles animaux non cliniques. L'évaluation de son activité contre hBACE2 démontre une IC50 de 10,2 nM. L'évaluation de l'activité du composé contre la cathepsine D, la pepsine, la rénine ou d'autres protéases aspartyl importantes ne montre pratiquement aucune inhibition (IC50 >100 000 nM), suggérant que l'activité contre ces protéases aspartyl communes est peu susceptible d'être significative.
In Vivo L'administration orale de LY2886721 à des souris PDAPP produit des réductions dose-dépendantes d'Abeta, C99 et sAPPbeta dans le cerveau. Les niveaux d'Abeta cérébral sont diminués d'environ 20%-65% par rapport aux groupes traités par véhicule trois heures après une dose de 3-30 mg/kg de ce composé. Les niveaux de C99 et de sAPPb cérébraux sont également réduits de manière dose-dépendante, conformément à l'inhibition de BACE1 in vivo. Les réponses pharmacodynamiques à cette substance chimique persistent jusqu'à 9 heures après l'administration dans le cerveau des souris PDAPP. Des études pharmacodynamiques chez le chien beagle révèlent des réductions robustes et soutenues de l'Abeta plasmatique après une dose de 1 mg/kg. Les effets centraux de l'inhibition de BACE1 chez le chien se manifestent par une réduction de 50% de l'Abeta du LCR 9 heures après une dose de 0,5 mg/kg. La demi-vie d'élimination terminale moyenne géométrique est déterminée à 17,2 h (intervalle 8,19-36,3 h). La clairance orale apparente moyenne géométrique est de 34,8 L/h (38% CV) et le volume de distribution apparent pendant la phase terminale était de 863 L (56% CV) sur toutes les doses. Ce composé est librement perméable à travers la barrière hémato-encéphalique.

Protocole (de référence)

Test cellulaire :

[4]
  • Lignées cellulaires

    HEK293 cells

  • Concentrations

    --

  • Temps dincubation

    Overnight exposure

  • Méthode

    A human embryonic kidney cell line (HEK293) stably expressing APP751cDNA containing a Swedish mutation (HEK293Swe) was exposed to increasing concentrations of LY2886721 and the amount of amyloid β1–40 (Aβ1-40) and Aβ1-42 measured in the media as an index of BACE1 inhibition. Compound cytotoxicity was assessed using a CellTiter96 Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation assay
Étude animale :

[4]
  • Modèles animaux

    young PDAPP transgenic mice

  • Dosages

    1.5 mg/kg

  • Administration

    by oral gavage

Références

  • http://www.alz.org/ct/documents/adru_studies_2012_04_01.pdf
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21368375/
  • http://www.alzheimersanddementia.com/article/S1552-5260(12)00367-6/abstract
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25609634/

Validation du produit par le client

Données de [ , , Cell Discov, 2015, 1:15021. ]

De Selleck LY2886721 A été cité par 20 Publications

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Inhibition of Amyloid β Accumulation by Protease-Digested Whitebait (Shirasu) in a Murine Model of Alzheimer's Disease [ Foods, 2024, 13(18)2858] PubMed: 39335787
Familial Alzheimer's disease-associated PSEN1 mutations affect neurodevelopment through increased Notch signaling [ Stem Cell Reports, 2023, 18(7):1516-1533] PubMed: 37352850
Beta-Site Amyloid Precursor Protein-Cleaving Enzyme Inhibition Partly Restores Sevoflurane-Induced Deficits on Synaptic Plasticity and Spine Loss [ Int J Mol Sci, 2022, 23(12)6637] PubMed: 35743082
Aberrant role of pyruvate kinase M2 in the regulation of gamma-secretase and memory deficits in Alzheimer's disease [ Cell Rep, 2021, 37(10):110102] PubMed: 34879266
ST6GAL1 and α2-6 Sialylation Regulates IL-6 Expression and Secretion in Chronic Obstructive Pulmonary Disease [ Front Immunol, 2021, 12:693149] PubMed: 34290711
Pathological methamphetamine exposure triggers the accumulation of neuropathic protein amyloid-β by inhibiting UCHL1 [ Neurotoxicology, 2021, 86:19-25] PubMed: 34175320
Patient-specific Alzheimer-like pathology in trisomy 21 cerebral organoids reveals BACE2 as a gene dose-sensitive AD suppressor in human brain [ Mol Psychiatry, 2020, 10.1038/s41380-020-0806-5] PubMed: 32647257
Beta secretase 1-dependent amyloid precursor protein processing promotes excessive vascular sprouting through NOTCH3 signalling. [ Cell Death Dis, 2020, 11(2):98] PubMed: 32029735
Partial Reduction of Amyloid β Production by β-Secretase Inhibitors Does Not Decrease Synaptic Transmission [ Alzheimers Res Ther, 2020, 26;12(1):63] PubMed: 32456694

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