KU-60019

N° de catalogueS1570 Lot:S157011

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Données techniques

Formule

C30H33N3O5S
Poids moléculaire 547.67 N° CAS 925701-49-1
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (182.59 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In Vivo (Ajoutez les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5%DMSO 40%PEG300 5%Tween80 50%ddH2O

Validé par les laboratoires Selleck. Si vous avez besoin dajustements à cette formulation, contactez notre équipe commerciale pour des tests personnalisés.

 5.000mg/ml (9.13mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 100 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to make it clear; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description KU-60019 est un analogue amélioré du KU-55933, avec un IC50 de 6,3 nM pour ATM dans des essais sans cellules, 270 et 1600 fois plus sélectif pour ATM que DNA-PK et ATR, et est un radiosensibilisateur très efficace.
Cibles
ATM
(Cell-free assay)
6.3 nM
In vitro

Comparé au KU-55933, le KU-60019 est un inhibiteur amélioré de la kinase ATM, tout en présentant une sélectivité de cible similaire. Ce composé a peu d'activité contre DNA-PKcs et ATR avec des valeurs d'IC50 de 1,7 μM et >10 μM, respectivement, ainsi que 229 autres protéines kinases telles que PI3K, mTOR et mTOR/FKBP12. Il présente une puissance 3 à 10 fois supérieure à celle du KU-55933 pour bloquer la phosphorylation induite par les radiations des cibles protéiques clés d'ATM telles que p53, γ-H2AX et CHK2, dans les cellules humaines de gliome U87 et U1242, car 1 μM de cet inhibiteur induit significativement une diminution de >70% de la phosphorylation de p53 (S15) pour laquelle ~10 μM de KU-55933 sont nécessaires. Cette substance chimique radiosensibilise efficacement les cellules humaines de gliome avec un rapport d'amélioration de dose de 1,7 et 4,4 à 1 μM et 10 μM, respectivement, et radiosensibilise également les fibroblastes normaux mais pas les fibroblastes A-T. Son traitement (3 μM) bloque la phosphorylation basale et induite par l'insuline d'AKT S473 de 70% et ~50%, respectivement, et réduit complètement la phosphorylation d'AKT induite par les radiations en dessous du niveau de contrôle. L'effet de cet agent sur la phosphorylation d'AKT S473 peut être observé dans les lignées cellulaires de gliome et les fibroblastes normaux mais pas dans les cellules A-T (h-TERT), et peut être significativement bloqué par l'inhibiteur de phosphatase acide okadaïque, suggérant un rôle critique de la kinase ATM dans la régulation de la phosphorylation d'AKT via une phosphatase inconnue. Conformément à l'inhibition de la signalisation pro-survie d'AKT, il inhibe significativement à 3 μM la migration et l'invasion des cellules de gliome humain U87 de >70% et ~60%, respectivement, ainsi que des cellules U1242 de >50% et ~60% respectivement.

In Vivo

Dans les modèles de xénogreffe de gliome orthotopique U1242/luc-GFP, la combinaison de KU-60019 et de radiations augmente significativement la survie des souris par rapport à ce composé seul, aux radiations seules ou à l'absence de traitement. De plus, les gliomes mutants p53 sont beaucoup plus sensibles à cette radiosensibilisation chimique que les gliomes de type sauvage.

Caractéristiques Analogue amélioré de KU-55933, et est plus efficace pour bloquer les événements DDR médiatisés par ATM.

Protocole (de référence)

Test cellulaire :

[1]
  • Lignées cellulaires

    U87 and U1242

  • Concentrations

    Dissolved in water, final concentrations ~3 μM

  • Temps dincubation

    1, 3, and 5 days

  • Méthode

    Cells are exposed to KU-60019 for 1, 3, and 5 days. Cell growth is determined by AlamarBlue. This compound is added to the medium to the recommended final concentration. Plates are incubated for 1 hour at 37 °C, fluorescence is determined on a Fluoro-Count plate reader (excitation 530 nm, emission 590 nm), and values are taken as a measure of cell growth. Cell survival is determined by trypan blue/fluorescence activated cell sorting (FACS) assay.
Étude animale :

[2]
  • Modèles animaux

    Athymic female mice harboring orthotopic glioma U1242/luc-GFP tumors or human glioma U1242/luc-GFP tumors

  • Dosages

    KU-60019 (10 μM) is delivered at a rate of 0.5 μL/h by osmotic pump; KU-60019 (250 μM) in 12.5 μL is infused by CED.

  • Administration

    Administered intratumorally by convection-enhanced delivery or osmotic pump

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19808981/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23620409/

Validation du produit par le client

Données de [ Brain Pathol , 2012 , 22(5), 677-88 ]

The ATM-dependent Ser15-p53 phosphorylation was monitored by Western blotting. Protein loading levels were monitored by probing for actin.

Données de [ , , Brain Pathol, 2012, 22(5): 677-88 ]

Relative quantification of stem cell markers (Prom1, Bmi1, CD15, Msi1, Msi2, Nanog, Nestin, Oct4 and Sox2) in control BORRU epidermal growth factor fibroblast growth factor (EGF-FGF) and radiation-survived BORRU after sensitization with KU-60019 [(EGF-FGF) + KU-60019 + 5 Gy]. BORRU under differentiative conditions [fetal calf serum (FCS)] were used as tissue control (DCtref).

Données de [ , , Brain Pathol, 2012, 22(5): 677-88 ]

(a,b) Drug synergy experiment in AALE cells with ATM inhibitor (KU60019) and trametinib (40 nM). Displayed is relative cell viability for KU60019 treatment alone and for co-treatment with trametinib. Error bars indicate s.d. (n=3). (b) Deviation from Bliss additivity calculated from experiment in a. Error bars indicate s.d. (n=3).

Données de [ , , Nat Commun, 2016, 7:13701 ]

De Selleck KU-60019 A été cité par 153 Publications

Phase separation of ERCC6L2-CtIP regulates the extent of DNA end resection [ Nat Cell Biol, 2025, 27(10):1771-1784] PubMed: 40913148
R406 and its structural analogs reduce SNCA/α-synuclein levels via autophagic degradation [ Autophagy, 2025, 1-17.] PubMed: 40143425
Halting hepatocellular carcinoma: Identifying intercellular crosstalk in HBV-driven disease [ Cell Rep, 2025, 44(4):115457] PubMed: 40163359
Loss of genome maintenance is linked to mTOR complex 1 signaling and accelerates podocyte damage [ JCI Insight, 2025, 10(12)e172370] PubMed: 40392611
ATR Inhibition Synergizes With Alkylating PI Polyamide Targeting MYCN by Suppressing DNA Repair in MYCN-Amplified Neuroblastoma [ Cancer Sci, 2025, 10.1111/cas.70043] PubMed: 40052411
Nuclear accumulation of YTHDF1 regulates mRNA splicing in the DNA damage response [ Sci Adv, 2025, 11(16):eado7660] PubMed: 40238889
Oncogenic p53 induces mitotic errors in lung cancer cells by recopying DNA replication forks conferring targetable proliferation advantage [ Res Sq, 2025, rs.3.rs-7303237] PubMed: 40831504
Heterogeneity-driven phenotypic plasticity and treatment response in branched-organoid models of pancreatic ductal adenocarcinoma [ Nat Biomed Eng, 2024, 10.1038/s41551-024-01273-9] PubMed: 39658630
Inhibition of topoisomerase 2 catalytic activity impacts the integrity of heterochromatin and repetitive DNA and leads to interlinks between clustered repeats [ Nat Commun, 2024, 15(1):5727] PubMed: 38977669
ATM inhibition enhance immunotherapy by activating STING signaling and augmenting MHC Class I [ Cell Death Dis, 2024, 15(7):519] PubMed: 39033176

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