GDC-0879

N° de catalogueS1104 Lot:S110406

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Données techniques

Formule

C19H18N4O2
Poids moléculaire 334.37 N° CAS 905281-76-7
Solubilité (25°C)* In vitro Ethanol 5 mg/mL (14.95 mM)
DMSO 2 mg/mL (5.98 mM)
Water Insoluble
In Vivo (Ajoutez les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Le GDC-0879 (AR-00341677) est un nouvel inhibiteur puissant et sélectif de B-Raf avec une IC50 de 0,13 nM dans les cellules A375 et Colo205, avec également une activité contre c-Raf; aucune inhibition connue d'autres protéines kinases.
Cibles
B-Raf
(A375, Colo205 cells)
0.13 nM
In vitro Le GDC-0879 inhibe également le pERK cellulaire avec une IC50 de 63 nM. Ce composé montre une puissance comparable dans les lignées cellulaires de mélanome A375 et de carcinome colorectal Colo205, toutes deux mutantes B-RafV600E, avec des IC50 de 59 nM et 29 nM pour l'inhibition de pMEK1 respectivement. Il inhibe puissamment B-RafV600E dans les cellules Malme3M avec une IC50 de 0,75 M. Ce produit chimique présente également des valeurs EC50 < 0,5 M dans de nombreuses cellules tumorales (A375, 624, SK-MEL-28, Malme3M, C32, 928, 888, G-361, Colo205, Colo206, SW1417, CL34 et Colo201).
In Vivo Chez les souris traitées avec GDC-0879, les tumeurs BRAFV600E dérivées de lignées cellulaires et de patients présentent une inhibition pharmacodynamique plus forte et plus soutenue (>90% pendant 8 heures) et une survie améliorée par rapport aux tumeurs exprimant le KRAS mutant. Bien qu'il y ait une implication de la signalisation RAF activée dans la tumorigenèse induite par RAS, une diminution du temps de progression est observée pour certaines tumeurs mutantes KRAS après l'administration de ce composé. Alors que cette efficacité médiée chimiquement est strictement associée au statut B-RafV600E, l'inhibition de MEK atténue également la prolifération et la croissance tumorale des lignées cellulaires exprimant BRAF de type sauvage (81% KRAS mutant, 38% KRAS sauvage). La réactivité des cellules de mélanome B-RafV600E à cet agent pourrait être considérablement modifiée par la modulation pharmacologique et génétique de l'activité de la voie PI3K.

Protocole (de référence)

Étude animale :[2]
  • Modèles animaux

    Female nu/nu mice

  • Dosages

    100 mg/kg

  • Administration

    Oral gavage

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19147858/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19276360/

Validation du produit par le client

<p> </p><p>Melanoma cell viability and in vivo growth by cyclindependent kinase 2/4 inhibition. Western blot analysis for c-Jun, phosphorylated-ERK1/2 (Thr202/Tyr204) (p-ERK1/2), and total ERK1/2 protein levels was done for human melanoma cell lines treated with the BRAFV600E inhibitor GDC-0879 (1 μM), or MEK inhibitors CI-1040 (1 μM), U0126 (1 μM), and PD98059 (10 μM) for 18 hours.</p>

Données de [ J Natl Cancer Inst , 2012 , 104(21), 1673-9 ]

<p>Melanoma cell viability and in vivo growth by cyclindependent kinase 2/4 inhibition. In vivo growth of LOXIMVI xenografts in athymic nude Foxn1nu mice is shown. Tumors were allowed to grow to a maximum volume of 250mm<sup>3</sup>, and the mice were subsequently treated daily at the indicated dose levels with CDK2/4 inhibitors by intraperitoneal injection in combination with a BRAFV600E- or MEK-inhibitor. CDK2/4 inhibitor (CVT-313/indolocarbazole CDK4-I) treatment sensitizes tumors to GDC-0879 and CI1040.</p>

Données de [ J Natl Cancer Inst , 2012 , 104(21), 1673-9 ]

<p>RAF inhibitors induce dimer formation between KSR and RAF, and activate KSR by CRAF. (A) GDC0879 but not PLX4720 induces BRAF/CRAF dimers. Cells overexpressing myc-CRAF and BRAF were treated with drug for 1 h and CRAF immunoprecipitates were immunoblotted for BRAF and CRAF (epitope tagged with myc). (B) GDC0879 but not PLX4720 enhances KSR/BRAF complexes. KSR immunoprecipitates were prepared from cells overexpressing FLAG-KSR and BRAF after treatment with the indicated drug for 1 h and immunoblotted using antibodies to BRAF. (C) Both GDC0879 and PLX4720 induce KSR/CRAF complexes.KSR immunoprecipitates were prepared from cells overexpressing FLAG-KSR and myc-CRAF after treatment with the indicated drug for 1 h and immunoblotted for CRAF using myc antibodies. (D and E) Requirement of KSR for drug-induced ERK activation. Lysates fromwild-type and KSR deficient fibroblasts, transfected with RASV12, were treated with the indicated doses of either GDC-0879 (D) or PLX4720 (E) for 1 h. Lysates were immunoblotted for phospho-ERK1 and 2, ERK2, and RASV12. (F) KSR and CRAF cooperate to activate MEK. Cells expressing the indicated constructs were treated with a 50 μM PLX4720 for 2 h before cell lysates were prepared and analyzed for pMEK by immunoblotting. CRAF(TM) refers to the T421M gatekeeper mutant that cannot bind to the drug(4). (G) KSR in vitro kinase reactions. Cells were cotransfected with WT or ATP binding deficient KSR and CRAF and immunoprecipitates prepared after cells were treated with an activating dose of PLX (10 μM) for 1 h. KSR immunoprecipitates were prepared, pretreated with 50 μM PLX4720 to inhibit coprecipitating RAF activity, and then tested for kinase activity using purified MEK. MEK phosphorylation was detected using a pMEK specific antibody.</p>

Données de [ Proc Natl Acad Sci USA , 2011 , 108, 6067-6072 ]

<p>B-RafV600E mutated melanoma line, A375, was treated with different doses of GDC0879 for 1 h or 24 h. Cell lysates were analyzed by Western blotting to determine the levels of phosphorylated MEK1/2 (pMEK1/2) and phosphorylated ERK1/2 (pERK1/2).</p><div><div> </div></div><p> </p>

, , Dr. Jong-in Park from Medical College of Wisconsin

De Selleck GDC-0879 A été cité par 43 Publications

Bioluminescence-based assays for quantifying endogenous protein interactions in live cells [ J Biol Chem, 2025, 301(8):110454] PubMed: 40617353
A structure-based modelling approach identifies effective drug combinations for RAS-mutant acute myeloid leukemia [ bioRxiv, 2025, 2025.04.29.651188] PubMed: 40654850
Tumour-selective activity of RAS-GTP inhibition in pancreatic cancer [ Nature, 2024, 629(8013):927-936] PubMed: 38588697
BRAFΔβ3-αC in-frame deletion mutants differ in their dimerization propensity, HSP90 dependence, and druggability [ Sci Adv, 2023, 9(35):eade7486] PubMed: 37656784
Integrative analysis of drug response and clinical outcome in acute myeloid leukemia [ Cancer Cell, 2022, S1535-6108(22)00312-9] PubMed: 35868306
Inhibition of IκB Kinase Is a Potential Therapeutic Strategy to Circumvent Resistance to Epidermal Growth Factor Receptor Inhibition in Triple-Negative Breast Cancer Cells [ Cancers (Basel), 2022, 14(21)5215] PubMed: 36358633
AKT1/FOXP3 axis-mediated expression of CerS6 promotes p53 mutant pancreatic tumorigenesis [ Cancer Lett, 2021, S0304-3835(21)00309-8] PubMed: 34343636
Dual Inhibition of AKT and MEK Pathways Potentiates the Anti-Cancer Effect of Gefitinib in Triple-Negative Breast Cancer Cells [ Cancers (Basel), 2021, 13(6)1205] PubMed: 33801977
A Live-Cell Screen for Altered Erk Dynamics Reveals Principles of Proliferative Control. [ Cell Syst, 2020, 10(3):240-253] PubMed: 32191874
RAF kinases are stabilized and required for dendritic cell differentiation and function. [ Cell Death Differ, 2019, 10.1038/s41418-019-0416-4] PubMed: 31541179

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