AT7867

N° de catalogueS1558 Lot:S155801

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Données techniques

Formule

C20H20ClN3
Poids moléculaire 337.85 N° CAS 857531-00-1
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 68 mg/mL (201.27 mM)
Ethanol 5 mg/mL (14.79 mM)
Water Insoluble
In Vivo (Ajoutez les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description AT7867 est un puissant inhibiteur ATP-compétitif de Akt1/2/3 et p70S6K/PKA avec une IC50 de 32 nM/17 nM/47 nM et 85 nM/20 nM dans les essais sans cellules, respectivement; ce composé montre peu d'activité en dehors de la famille des kinases AGC.
Cibles
Akt2
(Cell-free assay)		 PKA
(Cell-free assay)		 Akt1
(Cell-free assay)		 Akt3
(Cell-free assay)		 p70 S6K
(Cell-free assay)		 Voir plus
17 nM 20 nM 32 nM 47 nM 85 nM
In vitro AT7867 inhibe également les kinases AGC structurellement apparentées p70S6K et PKA avec une IC50 de 20 nM et 85 nM, respectivement. Ce composé montre une activité ATP-compétitive vis-à-vis d'Akt2 avec un Ki de 18 nM. Il présente une antiprolifération dans les lignées cellulaires avec des mutations PTEN ou PIK3CA et montre une grande puissance envers MES-SA, MDA-MB-468, MCF-7, HCT116 et HT29 avec une IC50 de 0,94 μM, 2,26 μM, 1,86 μM, 1,76 μM et 3,04 μM, respectivement. Ce produit chimique supprime également la croissance cellulaire des cellules U87MG, PC-3 et DU145 avec une IC50 de 8,22 μM, 10,37 μM et 11,86 μM, respectivement. Il supprime l'activité d'Akt en inhibant la phosphorylation de GSK-3β dans les cellules tumorales humaines avec une IC50 de 2-4 μM. Ce composé induit également la phosphorylation des substrats directs d'Akt suivants, y compris les facteurs de transcription pro-apoptotiques FKHR (FoxO1a), FKHRL1 (FoxO3a) et la cible en aval S6RP dans les cellules U87MG.
In Vivo AT7867 montre une biodisponibilité de 44% chez la souris par voie orale. Ce composé pourrait augmenter le PARP clivé dans les xénogreffes MES-SA à 20 mg/kg i.p. ou 90 mg/kg p.o. Il inhibe significativement la croissance tumorale dans les xénogreffes MES-SA ou les xénogreffes U87MG avec un T/C de 0,37 et 0,51, respectivement.
Densité 1.214 g/mL

Protocole (de référence)

Test kinase :[1]
  • Essais kinases in vitro

    Les essais kinases pour Akt2, PKA, p70S6K et CDK2/cycline A sont tous réalisés sous un format de liaison par filtration radiométrique. Les réactions d'essai sont mises en place en présence d'AT7867. Pour Akt2, l'enzyme Akt2 et 25 μM de peptide Aktide-2T (HARKRERTYSFGHHA) sont incubés dans 20 mM MOPS (pH 7,2), 25 mM β-glycérophosphate, 5 mM EDTA, 15 mM MgCl2, 1 mM orthovanadate de sodium, 1 mM DTT, 10 μg/mL d'albumine sérique bovine et 30 μM ATP (1,16 Ci/mmol) pendant 4 heures. Pour PKA, l'enzyme PKA et 50 μM de peptide (GRTGRRNSI) sont incubés dans 2 mM MOPS (pH 7,2), 25 mM β-glycérophosphate, 5 mM EDTA, 15 mM MgCl2, 1 mM orthovanadate, 1 mM DTT et 40 μM ATP (0,88 Ci/mmol) pendant 20 minutes. Pour p70S6K, l'enzyme p70S6K et 25 μM de substrat peptidique (AKRRRLSSLRA) sont incubés dans 10 mM MOPS (pH 7), 0,2 mM EDTA, 1 mM MgCl2, 0,01% β-mercaptoéthanol, 0,1 mg/mL d'albumine sérique bovine, 0,001% Brij-35, 0,5% glycérol et 15 μM ATP (2,3 Ci/mmol) pendant 60 min. Pour CDK2, l'enzyme CDK2/cycline A et 0,12 μg/mL d'histone H1 sont incubés dans 20 mM MOPS (pH 7,2), 25 mM β-glycérophosphate, 5 mM EDTA, 15 mM MgCl2, 1 mM orthovanadate de sodium, 1 mM DTT, 0,1 mg/mL d'albumine sérique bovine et 45 μM ATP (0,78 Ci/mmol) pendant 4 heures. Les réactions d'essai sont arrêtées par l'ajout d'un excès d'acide orthophosphorique, et le mélange réactionnel arrêté est ensuite transféré sur des plaques filtrantes Millipore MAPH et filtré. Les plaques sont ensuite lavées, un scintillant est ajouté et la radioactivité est mesurée par comptage par scintillation sur un Packard TopCount. Les valeurs IC50 sont calculées à partir de courbes réplicatives à l'aide du logiciel GraphPad Prism. Des essais enzymatiques Akt1 et Akt3 sont réalisés.
Test cellulaire :[1]
  • Lignées cellulaires

    MES-SA, MDA-MB-468, MCF-7, HCT116, HT29, U87MG, PC-3 and DU145 cells

  • Concentrations

    0-100 μM , dissolved to a 10 mM stock in DMSO

  • Temps dincubation

    72 hours

  • Méthode

    Cells are plated in 96-well microplates at 5 × 103 per well in medium supplemented with 10% fetal bovine serum and grown for 24 hours before treatment with AT7867. This compound or vehicle control is added to the cells for 72 hours. Following this, Alamar Blue solution is added. The IC50 value for this chemical is calculated in GraphPad Prism using nonlinear regression analysis and a sigmoidal dose-response (variable slope) equation.
Étude animale :[1]
  • Modèles animaux

    Human MES-SA uterine sarcoma cells or U87MG human glioblastoma cells are injected s.c. in the right flank of BALB/c mice.

  • Dosages

    20 mg/kg (i.p.) or 90 mg/kg (p.o.) once every 3 days

  • Administration

    Administered via i.p. or p.o.

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20423992/

Validation du produit par le client

<p>UMUC-6 cells were treated with the indicated concentrations of AT7867 for 72 hours.  Relative cytotoxicity compared to untreated control cells was assessed by alamarBlue.  Each data points represents the mean of three independent experiments and the error bars represent the standard error of the mean.</p>

, , Mark Axelrod of University Of Virginia

<p>UMUC-6 cells were treated with the indicated concentrations of AT7867 for 1 hour and then lysed.  The levels of phosphorylated (S240/S244) and total S6 as well as tubulin were assessed by Western blot.</p>

, , Mark Axelrod of University Of Virginia

<p>After starved in serum-free medium for 24 h,A549 cells incubated with the indicated concentrations of AT7867 for 3 h,followed by 20-minute stimolation of 100ng/ml EGF.</p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

<p>UMUC-6 cells were treated for 72 hours with the indicated concentrations of AT7867.  The cells were then collected and stained for flow cytometry with an antibody against cleaved capsase 3 to assess the amount of apoptosis present in each condition.  The data shown is representative of three independent experiments.</p>

, , Mark Axelrod of University Of Virginia

De Selleck AT7867 A été cité par 27 Publications

Functional restoration of lysosomes and mitochondria through modulation of AKT activity ameliorates senescence [ Exp Gerontol, 2023, 173:112091] PubMed: 36657533
Inhibition of IκB Kinase Is a Potential Therapeutic Strategy to Circumvent Resistance to Epidermal Growth Factor Receptor Inhibition in Triple-Negative Breast Cancer Cells [ Cancers (Basel), 2022, 14(21)5215] PubMed: 36358633
The PKN1- TRAF1 signaling axis as a potential new target for chronic lymphocytic leukemia [ Oncoimmunology, 2021, 10(1):1943234] PubMed: 34589290
Dual Inhibition of AKT and MEK Pathways Potentiates the Anti-Cancer Effect of Gefitinib in Triple-Negative Breast Cancer Cells [ Cancers (Basel), 2021, 13(6)1205] PubMed: 33801977
Combined Omics Approaches Reveal the Roles of Non-canonical WNT7B Signaling and YY1 in the Proliferation of Human Pancreatic Progenitor Cells [ Cell Chem Biol, 2020, S2451-9456(20)30340-8] PubMed: 33125912
A positive feedback loop formed by NGFR and FOXP3 contributes to the resistance of non-small cell lung cancer to icotinib [ Transl Cancer Res, 2020, 9(2):1044-1052] PubMed: 35117449
Genipin, a natural AKT inhibitor, targets the PH domain to affect downstream signaling and alleviates inflammation [ Biochem Pharmacol, 2019, 170:113660] PubMed: 31605673
A natural AKT inhibitor swertiamarin targets AKT-PH domain, inhibits downstream signaling, and alleviates inflammation. [ FEBS J, 2019, 10.1111/febs.15112] PubMed: 31665825
Inhibitors of AKT kinase increase LDL receptor mRNA expression by two different mechanisms [ PLoS One, 2019, 14(6):e0218537] PubMed: 31216345
The flavonoid baicalin improves glucose metabolism by targeting the PH domain of AKT and activating AKT/GSK3β phosphorylation. [ FEBS Lett, 2019, 593(2):175-186] PubMed: 30489635

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