10058-F4

Le 10058-F4 inhibe la croissance des cellules leucémiques et la dimérisation de Myc et Max. Ce composé induit un arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose des cellules de LAM. Il arrête les cellules de LAM en phase G0/G1, régule à la baisse l'expression de c-Myc et régule à la hausse les inhibiteurs de CDK, p21 et p27. Pendant ce temps, cette substance chimique induit l'apoptose par l'activation de la voie mitochondriale, comme le montrent la régulation à la baisse de Bcl-2, la régulation à la hausse de Bax, la libération du cytochrome C cytoplasmique et le clivage des caspases 3, 7 et 9. En outre, il induit également la différenciation myéloïde, éventuellement par l'activation de multiples facteurs de transcription. De même, l'apoptose et la différenciation induites par ce composé pourraient également être observées dans les cellules primaires de LAM. [1] Il diminue les niveaux de protéines c-Myc, inhibe la prolifération des cellules HepG2, probablement par la régulation à la hausse de l'inhibiteur de kinase cycline-dépendante (cdk), p21WAF1 et abaisse les niveaux intracellulaires d'alpha-fœtoprotéine (AFP). Le traitement avec cette substance chimique régule également à la baisse la transcriptase inverse de la télomérase humaine (hTERT) au niveau transcriptionnel. En plus d'inhiber la prolifération des cellules HepG2, il améliore la sensibilité aux agents chimiothérapeutiques conventionnels. [2]

Des concentrations plasmatiques maximales de 10058-F4 d'environ 300 μM sont observées à 5 min et diminuent en dessous de la limite de détection à 360 min après une dose intraveineuse unique. Les données de concentration plasmatique en fonction du temps sont mieux approximées par un modèle linéaire, ouvert, à deux compartiments. Les concentrations tissulaires les plus élevées de ce composé se trouvent dans le tissu adipeux, les poumons, le foie et les reins. Les concentrations tumorales maximales de cette substance chimique sont au moins dix fois inférieures aux concentrations plasmatiques maximales. Huit métabolites de ce composé sont identifiés dans le plasma, le foie et les reins. La demi-vie terminale de cette substance chimique est d'environ 1 h, et le volume de distribution est >200 ml/kg. Aucune inhibition significative de la croissance tumorale n'est observée après un traitement intraveineux de souris avec 20 ou 30 mg/kg de ce composé.[3]

• Lignées cellulaires

  HL-60, U937, and NB-4 cells

• Concentrations

  0, 30, 60, 90, 120, 150 μM

• Temps dincubation

  72 h

• Méthode

  Cells, plated in 96-well plates (10⁵/mL for cell lines and 5 × 10⁵/mL for primary leukemic cells), are treated in triplicate with indicated concentrations of 10058-F4. At various time points, 20 μL 5 mg/mL MTT is added to each well. After incubation at 37°C for 3 hours, the MTT medium is removed and 100 μL DMSO lysis buffer is added. The number of viable cells is assessed by the percentage of absorbance of treated cells relative to that of solvent controls, using 570-nm wavelength on a spectrophotometer.

• Modèles animaux

  PC-3 and DU145 xenografted SCID mice

• Dosages

  20 or 30 mg/kg

• Administration

  i.v.