Home JAK/STAT JAK Remmer TG101209

uitsluitend voor onderzoeksdoeleinden

TG101209 JAK Remmer

Cat.Nr.: S2692

TG101209 is een selectieve JAK2-remmer met een IC50 van 6 nM, minder potent tegen FLT3 en RET (c-RET) met een IC50 van 25 nM en 17 nM in celvrije assays, ~30-voudig selectiever voor JAK2 dan JAK3, gevoelig voor JAK2V617F- en MPLW515L/K-mutaties.
TG101209 JAK Remmer Chemical Structure

Chemische structuur

Moleculair gewicht: 509.67

Ga naar

Kwaliteitscontrole (Quality Control)

Batch: Zuiverheid: 99.74%
99.74

Chemische informatie, Opslag en Stabiliteit (Chemical Information, Storage & Stability)

Moleculair gewicht 509.67 Formule

C26H35N7O2S

 Opslag (Vanaf de ontvangstdatum)
CAS-nr. 936091-14-4 SDF downloaden Opslag van stamoplossingen

Synoniemen N/A Smiles CC1=CN=C(N=C1NC2=CC(=CC=C2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)NC3=CC=C(C=C3)N4CCN(CC4)C

Oplosbaarheid (Solubility)

In vitro
Batch:

DMSO : 100 mg/mL (196.2 mM)
(Met vocht verontreinigde DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa Concentratie Volume Moleculair gewicht
Verdunningscalculator Moleculair gewicht calculator

In vivo
Batch:

In vivo Formuleringscalculator (Heldere oplossing)

Stap 1: Voer de onderstaande informatie in (Aanbevolen: Een extra dier voor het geval van verlies tijdens het experiment)

mg/kg g μL

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in het gedeelte Oplosbaarheid.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-mastervloeistof: mg geneesmiddel vooraf opgelost in μL DMSO ( Concentratie mastervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de partij geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toeμL PEG300, mengen en helder maken, voeg vervolgens toeμL Tween 80, mengen en helder maken, voeg vervolgens toe μL ddH2O, mengen en helder maken.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toe μL Maïsolie, mengen en helder maken.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysische methoden zoals vortexen, echografie of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
JAK2
(Cell-free assay)
6 nM
RET
(Cell-free assay)
17 nM
FLT3
(Cell-free assay)
25 nM
JAK3
(Cell-free assay)
169 nM
In vitro
TG101209 is een oraal biologisch beschikbare, kleine molecule, ATP-competitieve remmer voor verschillende tyrosinekinases. Deze verbinding remt de groei van Ba/F3-cellen die JAK2V617F- of MPLW515L-mutaties tot expressie brengen met een IC50 van B200 nM. In een menselijke acute myeloïde leukemiecellijn die JAK2V617F tot expressie brengt, induceert deze chemische stof celcyclusstop en apoptose, en remt de fosforylering van JAK2V617F, STAT5 en STAT3. Het onderdrukt de groei van hematopoëtische kolonies van primaire progenitorcellen die JAK2V617F- of MPL515-mutaties bevatten. Deze verbinding vermindert de STAT5-fosforylering aanzienlijk zonder de totale hoeveelheid STAT5-eiwit te beïnvloeden. Het remt survivine en vermindert de fosforylering van STAT3 in HCC2429- en H460-longkankercellen. TG101209 resulteert in radiosensibilisatie van HCC2429- en H460-longkankercellen in vitro. Een recente studie geeft aan dat deze chemische stof BCR-JAK2- en STAT5-fosforylering opheft, de Bcl-xL-expressie verlaagt en apoptose van getransformeerde Ba/F3-cellen teweegbrengt.
Kinase Assay
Celvrije kinase-activiteitsassays
IC50-waarden voor TG101209 worden bepaald met behulp van een op luminescentie gebaseerde kinase-assay met recombinant JAK2, VEGFR2/KDR en JAK3 verkregen van Upstate Cell Signaling Solutions. Kinasereacties worden uitgevoerd in een buffer bestaande uit 40mM Tris-buffer (pH 7.4), 50mM MgCl2, 800µM EGTA, 350µM Triton X-100, 2µM β-mercaptoethanol, 100µM peptidesubstraat en een passende hoeveelheid JAK2, VEGFR2/KDR of JAK3 zodanig dat de assay lineair is over 60 minuten. De reactie wordt gestart door de toevoeging van 10µL ATP tot een eindconcentratie van 3mM en beëindigd door de toevoeging van Kinase-Glo-reagens na 60 minuten. Luciferase-activiteit wordt gekwantificeerd met behulp van een Ultra 384-instrument ingesteld voor luminantiemetingen. IC50-waarden zijn afgeleid van experimentele gegevens met behulp van de niet-lineaire curve-fitting-mogelijkheden van de GraphPad Prism 4.0-software. De remmingsgegevens voor een enkele concentratie voor een panel van 63 kinasen worden bepaald met behulp van de SelectScreen TM-service.
In vivo
100 mg/kg TG101209 verlengt effectief de overleving bij JAK2V617F-geïnduceerde ziekte (10 dagen). In vergelijking met placebobehandelde dieren vertonen de met deze verbinding behandelde dieren een statistisch significante, dosisafhankelijke vermindering van de circulerende tumorcellast op dag +11 tot 20%.
Referenties
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22384256/
  • [5] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19828702/