Home JAK/STAT JAK Remmer S-Ruxolitinib (INCB018424)

uitsluitend voor onderzoeksdoeleinden

S-Ruxolitinib (INCB018424) JAK Remmer

Cat.Nr.: S2902

S-Ruxolitinib (INCB018424) is de eerste krachtige, selectieve JAK1/2-remmer die de kliniek ingaat, met een IC50 van 3,3 nM/2,8 nM en een >130-voudige selectiviteit voor JAK1/2 versus JAK3. Deze verbinding is de chiraliteit van INCB018424. Fase 3.
S-Ruxolitinib (INCB018424) JAK Remmer Chemical Structure

Chemische structuur

Moleculair gewicht: 306.37

Ga naar

Kwaliteitscontrole (Quality Control)

Batch: Zuiverheid: 99.81%
99.81

Chemische informatie, Opslag en Stabiliteit (Chemical Information, Storage & Stability)

Moleculair gewicht 306.37 Formule

C17H18N6

 Opslag (Vanaf de ontvangstdatum)
CAS-nr. 941685-37-6 SDF downloaden Opslag van stamoplossingen

Synoniemen N/A Smiles C1CCC(C1)C(CC#N)N2C=C(C=N2)C3=C4C=CNC4=NC=N3

Oplosbaarheid (Solubility)

In vitro
Batch:

DMSO : 61 mg/mL (199.1 mM)
(Met vocht verontreinigde DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Ethanol : 61 mg/mL

Water : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa Concentratie Volume Moleculair gewicht
Verdunningscalculator Moleculair gewicht calculator

In vivo
Batch:

In vivo Formuleringscalculator (Heldere oplossing)

Stap 1: Voer de onderstaande informatie in (Aanbevolen: Een extra dier voor het geval van verlies tijdens het experiment)

mg/kg g μL

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in het gedeelte Oplosbaarheid.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-mastervloeistof: mg geneesmiddel vooraf opgelost in μL DMSO ( Concentratie mastervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de partij geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toeμL PEG300, mengen en helder maken, voeg vervolgens toeμL Tween 80, mengen en helder maken, voeg vervolgens toe μL ddH2O, mengen en helder maken.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toe μL Maïsolie, mengen en helder maken.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysische methoden zoals vortexen, echografie of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
JAK2
(Cell-free assay)
2.8 nM
JAK1
(Cell-free assay)
3.3 nM
TYK2
(Cell-free assay)
19 nM
In vitro
S-Ruxolitinib (INCB018424) remt krachtig en selectief JAK2V617F-gemedieerde signalering en proliferatie in Ba/F3-cellen en HEL-cellen. Het verhoogt de apoptose aanzienlijk op een dosisafhankelijke manier in Ba/F3-cellen. Deze verbinding (64 nM) resulteert in een verdubbeling van cellen met gedepolariseerde mitochondria in Ba/F3-cellen. Het remt de proliferatie van erytroïde voorlopercellen van normale donoren en patiënten met polycythemia vera met een IC50 van respectievelijk 407 nM en 223 nM. INCB018424 toont een opmerkelijke potentie tegen de vorming van erytroïde kolonies met een IC50 van 67nM.
Kinase Assay
Bindingsassay
Recombinante eiwitten worden tot expressie gebracht met behulp van Sf21-cellen en baculovirusvectoren en gezuiverd met affiniteitschromatografie. JAK-kinaseassays maken gebruik van een homogene tijd-opgeloste fluorescentieassay met het peptidesubstraat (-EQEDEPEGDYFEWLE). Elke enzymreactie wordt gedurende 1 uur uitgevoerd met S-Ruxolitinib (INCB018424) of controle, JAK-enzym, 500 nM peptide, adenosinetrifosfaat (ATP; 1mM), en 2% dimethylsulfoxide (DMSO). De 50% remmende concentratie (IC50) wordt berekend als de concentratie van deze verbinding die nodig is voor inhibitie van 50% van het fluorescente signaal.
In vivo
S2902 (180 mg/kg, oraal, tweemaal daags) resulteert op dag 22 in een overlevingspercentage van meer dan 90% in een JAK2V617F-gedreven muismodel. S2902 (180 mg/kg, oraal, tweemaal daags) vermindert aanzienlijk splenomegalie en circulerende niveaus van inflammatoire cytokines, en elimineert bij voorkeur neoplastische cellen, wat resulteert in een significant verlengde overleving zonder myelosuppressieve of immunosuppressieve effecten in een JAK2V617F-gedreven muismodel. Het primaire eindpunt wordt bereikt bij 41,9% van de patiënten in de S2902-groep, vergeleken met 0,7% in de placebogroep in de dubbelblinde studie naar myelofibrose. Ruxolitinib resulteert in het behoud van de reductie van het miltvolume en een verbetering van 50% of meer in de totale symptoomscore. In totaal heeft 28% van de patiënten in de S2902 (15 mg tweemaal daags) groep ten minste een reductie van 35% in het miltvolume na week 48 bij patiënten met myelofibrose, vergeleken met 0% in de groep die de best beschikbare therapie kreeg. De gemiddelde palpabele miltlengte is met 56% afgenomen met S2902, maar is met 4% toegenomen met de best beschikbare therapie in week 48. Patiënten in de S2902-groep hebben een verbetering in de algemene kwaliteit van leven en een vermindering van symptomen geassocieerd met myelofibrose.
Referenties

Informatie klinische proef (Clinical Trial Information)

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer Rekrutering Aandoeningen Sponsor/Medewerkers Startdatum Fasen
NCT06310304 Active not recruiting
Healthy Participants
Incyte Corporation
 March 26 2024 Phase 1
NCT02596347 Completed
Chronic Beryllium Disease (CBD)|Beryllium Sensitization (BeS)
National Jewish Health
 April 2015 --
NCT00617994 Completed
Psoriasis
Incyte Corporation
 August 31 2007 Phase 2