Name: Refametinib (RDEA119)
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S1089
Rating: 5 (28 reviews)

Ga naar

Kwaliteitscontrole (Quality Control)

Batch: Zuiverheid: 99.91%

99.91

Gerelateerde doelwitten	ERK p38 MAPK Raf JNK Ras KRas S6 Kinase MAP4K TAK1 Mixed Lineage Kinase
Overige MEK Inhibitoren	PD0325901 (Mirdametinib) U0126-EtOH PD 98059 CI-1040 (PD184352) (E/Z)-BIX02189 Pimasertib (AS-703026) TAK-733 AZD8330 GDC-0623 SL-327

Chemische informatie, Opslag en Stabiliteit (Chemical Information, Storage & Stability)

Moleculair gewicht	572.34	Formule	C₁₉H₂₀F₃IN₂O₅S	Opslag (Vanaf de ontvangstdatum)	3 jaar-20°Cpoeder
CAS-nr.	923032-37-5	SDF downloaden		Opslag van stamoplossingen	1 jaar-80°Cin oplosmiddel 1 maand-20°Cin oplosmiddel
Synoniemen	Bay 86-9766			Smiles	COC1=CC(=C(C(=C1NS(=O)(=O)C2(CC2)CC(CO)O)NC3=C(C=C(C=C3)I)F)F)F

Oplosbaarheid (Solubility)

In vitro
Batch:

DMSO : 100 mg/mL (174.72 mM)
(Met vocht verontreinigde DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Ethanol : 100 mg/mL

Water : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa	Concentratie	Volume	Moleculair gewicht
=	×	×

Verdunningscalculator Moleculair gewicht calculator

In vivo Batch:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Gevalideerd door Selleck labs. Mocht u aanpassingen aan deze formulering nodig hebben, neem dan contact op met ons verkoopteam voor aangepaste tests.	5.000mg/ml (8.74mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 100 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Clear solution	5% DMSO 1 95% Corn oil Gevalideerd door Selleck labs. Mocht u aanpassingen aan deze formulering nodig hebben, neem dan contact op met ons verkoopteam voor aangepaste tests.	0.710mg/ml (1.24mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 14.2 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

In vivo Formuleringscalculator (Heldere oplossing)

Stap 1: Voer de onderstaande informatie in (Aanbevolen: Een extra dier voor het geval van verlies tijdens het experiment)

Dosering: mg/kg Gemiddeld gewicht van dieren: g Doseervolume per dier:μL Aantal dieren:

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in het gedeelte Oplosbaarheid.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-mastervloeistof: mg geneesmiddel vooraf opgelost in μL DMSO ( Concentratie mastervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de partij geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toeμL PEG300, mengen en helder maken, voeg vervolgens toeμL Tween 80, mengen en helder maken, voeg vervolgens toe μL ddH₂O, mengen en helder maken.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toe μL Maïsolie, mengen en helder maken.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysische methoden zoals vortexen, echografie of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme (Mechanism of Action)

Targets/IC₅₀/Ki	MEK1 (Cell-free assay) 19 nM MEK2 (Cell-free assay) 47 nM
In vitro	Refametinib (RDEA119) is selectively bound directly to an allosteric pocket in the MEK1/2 enzymes, and highly efficacious at inhibiting cell proliferation in several tumor cell lines, including A375, SK-MEI-28, Colo205, HT-29 and BxPC3. It inhibits anchorage-dependent growth of human cancer cell lines harboring the gain-of-function V600E BRAF mutant with GI50 values ranging from 67 to 89 nM. Under anchorage-independent conditions, GI50 values for all cell lines tested are similar (40-84 nM). This compound shows a tissue selectivity that reduces its potential for central nervous system–related side effects. It potently inhibits the proliferation of the 4 cell lines that harbored BRAF mutation but has no or modest effects on the other 4 cells that harbored wild-type BRAF (IC50 of 0.034-0.217 μM vs. 1.413-34.120 μM). The inhibitory effect of Refametinib in selected cell lines OCUT1 (BRAF V600E(+), PIK3CA H1047R(+)) and SW1376 (BRAF V600E(+)) is enhanced by combination with the mTOR inhibitor, temsirolimus. It and temsirolimus also show synergistic effects on autophagic death of OCUT1 and KAT18 cells selectively tested.
Kinase Assay	MEK Kinase Test
Kinase Assay	Kinase-inactief murine ERK2 (mERK2) K52A/T183A wordt affiniteitsgezuiverd uit Escherichia coli, tot expressie gebracht met behulp van de pET21a-vector. De MEK1-kinaseactiviteit wordt bepaald met behulp van mERK2 K52A T183A als substraat. Recombinant MEK1-enzym (5 nM) wordt eerst geactiveerd door 0,02 eenheid of 1,5 nM RAF1 in aanwezigheid van 25 mM HEPES (pH 7,8), 1 mM MgCl₂, 50 mM NaCl, 0,2 mM EDTA en 50 μM ATP gedurende 30 minuten bij 25 °C. De reacties worden geïnitieerd door toevoeging van 2 μM mERK2K52A T183A en 2,5 μCi [γ-³³P] ATP in een totaal volume van 20 μL. De MEK2-kinaseactiviteit wordt op vergelijkbare wijze bepaald, behalve dat activering door RAF1 niet nodig is en 11 nM MEK2-enzym (actief) in de tests wordt gebruikt. Kinaseprofilering voor Refametinib (RDEA119) wordt uitgevoerd door Invitrogen met behulp van hun Select Screen Kinase Profiling Service. De Z'-LYTE biochemische test wordt gebruikt. Deze verbinding wordt in viervoud getest bij 10 μM tegen 205 kinases.
In vivo	Oral administration of RDEA119 at 50 mg/kg on a once daily × 14 schedule leads to a 68% tumor growth inhibition (TGI) in human melanoma A375 tumor model. This compound at 25 mg/kg on a once daily × 14 schedule results in a 123% TGI in human colon carcinoma Colo205 tumor model (TGI > 100% occurs when the tumor shrinks below its starting volume). A dose of 25 mg/kg once daily × 14 produces 56% and 67% TGI for HT-29 and A431 tumors, respectively.
Referenties	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19706763/ [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21351275/

Toepassingen (Applications)

Methoden	Biomarkers	Afbeeldingen	PMID
Growth inhibition assay	IC50		29896883
Western blot	p-BRAF / BRAF / p-MEK / MEK / p-ERK / ERK Cyclin D1 / Cyclin E / p27 p-STAT3 / STAT3		29896883

Informatie klinische proef (Clinical Trial Information)

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2017-04-26)

NCT-nummer	Rekrutering	Aandoeningen	Sponsor/Medewerkers	Startdatum	Fasen
NCT02346032	COMPLETED	Biliary Tract Cancer	Samsung Medical Center	2015-06-30	PHASE2
NCT02168777	TERMINATED	Neoplasms	Bayer	2014-06-23	PHASE1
NCT01915602	COMPLETED	Carcinoma, Hepatocellular	Bayer	2013-09-27	PHASE2
NCT01764828	COMPLETED	Neoplasms	Bayer	2013-02-05	PHASE1
NCT01915589	COMPLETED	Carcinoma, Hepatocellular	Bayer	2013-09-16	PHASE2
NCT01392521	COMPLETED	Neoplasms	Bayer	2011-07	PHASE1

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):

Refametinib (RDEA119) MEK Remmer

Moleculair gewicht: 572.34