Home Protein Tyrosine Kinase c-Met Remmer MK-2461

uitsluitend voor onderzoeksdoeleinden

MK-2461 c-Met Remmer

Cat.Nr.: S2774

MK-2461 is een potente, multi-target remmer voor c-Met(WT/mutanten) met een IC50 van 0,4-2,5 nM, minder potent voor Ron, Flt1; 8- tot 30-voudig hogere selectiviteit van c-Met targets versus FGFR1, FGFR2, FGFR3, PDGFRβ, KDR, Flt3, Flt4, TrkA en TrkB. Fase 1/2.
MK-2461 c-Met Remmer Chemical Structure

Chemische structuur

Moleculair gewicht: 495.55

Ga naar

Kwaliteitscontrole (Quality Control)

Batch: Zuiverheid: 99.97%
99.97

Chemische informatie, Opslag en Stabiliteit (Chemical Information, Storage & Stability)

Moleculair gewicht 495.55 Formule

C24H25N5O5S

 Opslag (Vanaf de ontvangstdatum)
CAS-nr. 917879-39-1 SDF downloaden Opslag van stamoplossingen

Synoniemen N/A Smiles CN1C=C(C=N1)C2=CC3=C(C=CC4=C(C3=O)C=C(C=C4)NS(=O)(=O)N(C)CC5COCCO5)N=C2

Oplosbaarheid (Solubility)

In vitro
Batch:

DMSO : 99 mg/mL (199.77 mM)
(Met vocht verontreinigde DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa Concentratie Volume Moleculair gewicht
Verdunningscalculator Moleculair gewicht calculator

In vivo
Batch:

In vivo Formuleringscalculator (Heldere oplossing)

Stap 1: Voer de onderstaande informatie in (Aanbevolen: Een extra dier voor het geval van verlies tijdens het experiment)

mg/kg g μL

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in het gedeelte Oplosbaarheid.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-mastervloeistof: mg geneesmiddel vooraf opgelost in μL DMSO ( Concentratie mastervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de partij geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toeμL PEG300, mengen en helder maken, voeg vervolgens toeμL Tween 80, mengen en helder maken, voeg vervolgens toe μL ddH2O, mengen en helder maken.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toe μL Maïsolie, mengen en helder maken.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysische methoden zoals vortexen, echografie of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme (Mechanism of Action)

Kenmerken
Preferentially binds to activated c-Met, distinguished from other known ATP-competitive tyrosine kinase inhibitors (which bind to inactive and active kinases with similar affinity).
Targets/IC50/Ki
c-Met (M1250T)
0.4 nM
c-Met (Y1235D)
0.5 nM
c-Met (Y1230H)
1.0 nM
c-Met (N1100)
1.5 nM
c-Met (Y1230C)
1.5 nM
c-Met
2.5 nM
RON
7 nM
FLT1
10 nM
FLT3
22 nM
PDGFRβ
22 nM
Mer
24 nM
FGFR2
39 nM
KDR
44 nM
TrkA
46 nM
FGFR3
50 nM
TrkB
61 nM
FGFR1
65 nM
FLT4
78 nM
DRAK1
199 nM
JAK2
225 nM
In vitro
MK-2461 also potently inhibits FGFR1, FGFR2, FGFR3, KDR, TrkA, TrkB, and Flt4 with IC50 of 65 nM, 39 nM, 50 nM, 44 nM, 46 nM, 61 nM, and 78 nM, respectively. Compared with wild-type c-Met, this compound more potently inhibits the activity of oncogenic c-Met kinase mutants such as N1100Y, Y1230C, Y1230H, Y1235D, and M1250T with IC50 of 1.5 nM, 1.5 nM, 1.0 nM, 0.5 nM, and 0.4 nM, respectively. It binds more strongly to phosphorylated c-Met than to unphosphorylated c-Met. This chemical potently inhibits ATP-induced autophosphorylation of the COOH-terminal docking domain of c-Met, but not the activation loop. In contrast, it inhibits phosphorylation of the activation loop of FGFR2 (Y653/Y654) in Kato III cells and PDGFRα (Y849) in H1703 cells with IC50 of <0.3 μM. It inhibits HGF-induced mitogenesis of 4MBr-5 cells with IC50 of 204 nM, and HGF-induced migration of HPAF II cells with IC50 of 404 nM, as well as HGF-induced branching tubulogenesis of MDCK cells. In addition, this compound potently inhibits IL-3-independent proliferation of 32D cells transformed with Tpr-Met or Tpr-Met (Y362C) mutant with IC50 of ~100 nM. It significantly inhibits the proliferation of a large panel of tumor cell lines, especially potent against tumor cells harbored genomic amplification of MET or FGFR2.
Kinase Assay
Tijdopgeloste fluorescentie resonantie energieoverdracht test
De c-Met-gekatalyseerde fosforylering van N-gebiotinyleerd peptide (EQEDEPEGDYFEWLE-CONH2) wordt gemeten met behulp van een tijdopgeloste fluorescentie resonantie energieoverdracht test. De IC50 van deze verbinding voor Ron, Mer, Flt1, Flt3, Flt4, KDR, PDGFRβ, FGFR1, FGFR2, FGFR3, TrkA en TrkB worden bepaald met behulp van tijdopgeloste fluorescentie resonantie energieoverdracht tests vergelijkbaar met de c-Met kinase test.
In vivo
MK-2461 treatment significantly inhibits c-Met (Y1349) phosphorylation in GTL-16 tumors with IC50 of ~1 μM. Oral administration of this compound at 10 mg/kg, 50 mg/kg, and 100 mg/kg twice daily as well as 200 mg/kg once daily effectively suppresses tumor growth of GTL-16 xenografts in mice by 62%, 77%, 75%, and 90%, respectively. Similarly, this chemical treatment at 134 mg/kg twice daily inhibits the growth of NIH3T3 tumors harboring c-Met single nucleotide mutants T3936C and T3997C, by 78% and 62%, respectively.
Referenties

Informatie klinische proef (Clinical Trial Information)

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer Rekrutering Aandoeningen Sponsor/Medewerkers Startdatum Fasen
NCT00496353 Completed
Neoplasm
Merck Sharp & Dohme LLC
 June 2007 Phase 1|Phase 2
NCT00518739 Completed
Advanced Cancer
Merck Sharp & Dohme LLC
 February 2007 Phase 1