Istradefylline Adenosine Receptor Antagonist

De affiniteit van Istradefylline voor de A2AR is 70 keer groter dan die voor de A1-receptor met een K_i van 2,2 nM versus 150 nM. [1] Blootstelling van primaire ratten striatale astrocyten aan deze verbinding resulteert in een concentratieafhankelijke afschaffing van de bFGF-inductie van astrogliose in vitro. [5] Bindingsaffiniteiten (K_i) van deze chemische stof voor A1 receptor, A2A receptor en A3 receptor bij mensen zijn respectievelijk >287 nM, 9,12 nM en >681 nM, voor A1 receptor en A2A receptor bij ratten respectievelijk 50,9 nM en 1,57 nM, en voor A1 receptor en A2A receptor bij muizen respectievelijk 105,02 nM en 1,87 nM. [6]

Istradefylline keert CGS21680-geïnduceerde en reserpine-geïnduceerde catalepsie om met ED50 van respectievelijk 0,05 mg/kg en 0,26 mg/kg. Deze verbinding is meer dan 10 keer zo potent in deze modellen vergeleken met andere adenosine-antagonisten en dopamine-agonistische geneesmiddelen. Toediening van deze chemische stof in combinatie met LevoDOPA (50 mg/kg) oefent prominente effecten uit op haloperidol-geïnduceerde en reserpine-geïnduceerde catalepsie. [2] Orale toediening van deze verbinding met 10 mg/kg aan MPTP-behandelde gewone marmosetten produceert een toename van de locomotore activiteit tot ongeveer twee keer die van de controle en verbetert de motorische handicap. Toediening van deze chemische stof (10 mg/kg, po, 90 minuten vóór SKF80723/quinpirole/LevoDOPA) in combinatie met SKF80723 (1 mg/kg, ip), quinpirole (0,06 mg/kg ip) of LevoDOPA (2,5 mg/kg po) produceert een significant additief effect op de locomotore activiteit en verbetering van de motorische handicap, maar niet dyskinesie. [3] In het MPTP-muizenmodel vermindert deze verbinding de striatale dopamine-depletie onder verschillende omstandigheden aanzienlijk. Voorbehandeling met deze chemische stof (3,3 mg/kg, i.p.) vóór een enkele dosis MPTP vermindert de gedeeltelijke dopamine- en DOPAC-depleties gemeten in striata 1 week later. [1] Orale toediening van deze verbinding beschermt tegen het verlies van nigrale dopaminerge neuronale cellen geïnduceerd door 6-hydroxydopamine bij ratten, en voorkomt het functionele verlies van dopaminerge zenuwuiteinden in het striatum en de daaropvolgende gliose veroorzaakt door MPTP bij muizen. [4] Chronische behandeling met deze verbinding verbetert de omkeringsdefecten bij dopamine-uitgeputte ratten niet. [7] De tremuleuze kaakbewegingen geïnduceerd door pimozide worden significant verminderd door gelijktijdige toediening van ofwel deze chemische stof of tropicamide. Pimozide-geïnduceerde toenames in ventrolaterale striatale c-Fos-expressie worden verminderd door een gedragsmatig effectieve dosis van deze verbinding, in tegenstelling tot tropicamide waarbij c-Fos-expressie bij met pimozide behandelde ratten feitelijk wordt verhoogd. [8]