Home Cell Cycle Aurora Kinase Remmer Danusertib (PHA-739358)

uitsluitend voor onderzoeksdoeleinden

Danusertib (PHA-739358) Aurora Kinase Remmer

Cat.Nr.: S1107

Danusertib (PHA-739358) is een Aurora kinase-remmer voor Aurora A/B/C met een IC50 van 13 nM/79 nM/61 nM in celvrije assays, matig potent tegen Abl, TrkA, c-RET en FGFR1, en minder potent tegen Lck, VEGFR2/3, c-Kit, CDK2, enz. Het induceert apoptose, celcyclusarrest en autofagie. Deze verbinding bevindt zich in fase 2.
Danusertib (PHA-739358) Aurora Kinase Remmer Chemical Structure

Chemische structuur

Moleculair gewicht: 474.55

Ga naar

Kwaliteitscontrole (Quality Control)

Batch: Zuiverheid: 99.55%
99.55

Celkweek, behandeling & werkconcentratie
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Cellijnen Assaytype Concentratie Incubatietijd Formulering Activiteitsbeschrijving PMID
A2780 cells Proliferation assay Antiproliferative activity against A2780 cells, IC50=28 nM
HCT116 cells Proliferation assay Antiproliferative activity against HCT116 cells, IC50=31 nM
human HCT116 cells Proliferation assay Antiproliferative activity against human HCT116 cells assessed as BrdU incorporation after 72 hrs, IC50=31 nM
HCT116 cells Function assay Cell cycle arrest in HCT116 cells by accumulation at G2/M phase, EC50=80 nM
MCF7 cells Proliferation assay Antiproliferative activity against MCF7 cells, IC50=80 nM
HeLa cells Proliferation assay Antiproliferative activity against HeLa cells, IC50=0.14 μM
human MOLT4 cells Cytotoxic assay Cytotoxicity against human MOLT4 cells assessed as inhibition of cell growth after 4 days by Cell Titer Blue end-point assay, EC50=0.15 μM
human HepG2 cells Cytotoxic assay Cytotoxicity against human HepG2 cells after 48 hrs by MTT assay, TC50=4 μM
human A2780 cells Proliferation assay Antiproliferative activity against human A2780 cells assessed as accumulation of 4N DNA, IC50=28 μM
HCT116 cells Function assay Inhibition of histone h3 phosphorylation in HCT116 cells by Western blot analysis
Klik om meer experimentele gegevens over de cellijn te bekijken

Chemische informatie, Opslag en Stabiliteit (Chemical Information, Storage & Stability)

Moleculair gewicht 474.55 Formule

C26H30N6O3

 Opslag (Vanaf de ontvangstdatum)
CAS-nr. 827318-97-8 SDF downloaden Opslag van stamoplossingen

Synoniemen N/A Smiles CN1CCN(CC1)C2=CC=C(C=C2)C(=O)NC3=NNC4=C3CN(C4)C(=O)C(C5=CC=CC=C5)OC

Oplosbaarheid (Solubility)

In vitro
Batch:

DMSO : 95 mg/mL (200.18 mM)
(Met vocht verontreinigde DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa Concentratie Volume Moleculair gewicht
Verdunningscalculator Moleculair gewicht calculator

In vivo
Batch:

In vivo Formuleringscalculator (Heldere oplossing)

Stap 1: Voer de onderstaande informatie in (Aanbevolen: Een extra dier voor het geval van verlies tijdens het experiment)

mg/kg g μL

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in het gedeelte Oplosbaarheid.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-mastervloeistof: mg geneesmiddel vooraf opgelost in μL DMSO ( Concentratie mastervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de partij geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toeμL PEG300, mengen en helder maken, voeg vervolgens toeμL Tween 80, mengen en helder maken, voeg vervolgens toe μL ddH2O, mengen en helder maken.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toe μL Maïsolie, mengen en helder maken.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysische methoden zoals vortexen, echografie of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
Aurora A
(Cell-free assay)
13 nM
Abl
(Cell-free assay)
25 nM
RET
(Cell-free assay)
31 nM
TrkA
(Cell-free assay)
31 nM
FGFR1
(Cell-free assay)
47 nM
Aurora C
(Cell-free assay)
61 nM
Aurora B
(Cell-free assay)
79 nM
In vitro
Danusertib (PHA-739358) inhibits the activities of other kinases such as FGFR1, Abl, Ret and Trka, with IC50 of 47 nM, 25 nM, 31 nM and 31 nM, respectively. In a cell assay, after treatment of wild-type and p53-deficient MEFs with this compound, the wild-type cells undergo an arrest in mitosis (4N) that is maintained for up to 48 h. The p53-deficient cells on the other hand do not arrest at the 4N DNA stage, but continues with additional rounds of DNA synthesis to become >8N. Treatment with it results in an increase in p53 protein levels and an associated increase in p21 protein, which is known to be transcriptionally regulated by p53. Increasing concentrations of Danusertib produces a dose-dependent reduction of cell growth after 48 hours in BCR-ABL-positive (K562, BV173) and BCR-ABL-negative (HL60) cells.
Kinase Assay
Biochemische kinase-assays
De Km-waarden voor ATP en het specifieke substraat worden initieel bepaald, en elke assay wordt vervolgens uitgevoerd bij geoptimaliseerde ATP (2Km) en substraat (5Km) concentraties. Deze instelling maakte een directe vergelijking van IC50-waarden van Danusertib over het toegepaste kinase-selectiviteitsscreeningspanel mogelijk voor de evaluatie van het selectiviteitsprofiel.
In vivo
Administration of 25 mg/kg S1107 to HL-60 xenograft rats results in 75% inhibition of tumor growth with complete regression in one animal. S1107 results in biomarker modulation accompanied by inhibition of tumor growth. This is compatible with an expected mechanism of action of aurora kinase inhibition. S1107 significantly inhibits proliferation of K562 cells and virtually suppressed tumor growth during the 10-day treatment period.
Referenties